伊沙佐米（Ninlaro）药理学

伊沙佐米（Ninlaro）是一种蛋白酶体抑制剂。一种前药枸橼酸伊沙唑米，在生理条件下迅速水解为其生物活性形式伊沙唑米。该药物由日本武田公司研发的用于治疗既往接受过至少一种以前治疗的多发性骨髓瘤患者。本文是伊沙佐米（Ninlaro）药理学的相关内容。

作用机制：伊沙唑米是一种可逆蛋白酶体抑制剂。伊沙唑米优先结合并抑制20S蛋白酶体β5亚单位的糜蛋白酶样活性。伊沙唑米体外诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。伊沙唑米在体外证明了对骨髓瘤细胞的细胞毒性，所述骨髓瘤细胞来自在多种先前治疗(包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松)后复发的患者。伊沙唑米和来那度胺的组合在多发性骨髓瘤细胞系中表现出协同的细胞毒性作用。在体内，伊沙唑米在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中显示了抗肿瘤活性。

药效学：根据对245名患者数据的药代动力学-药效学分析，Ninlaro没有延长临床相关剂量下的QTc间期。

药代动力学：

1.吸收 口服给药后，达到伊沙唑米血浆浓度峰值的中位时间为1小时。基于人群药代动力学分析，平均绝对口服生物利用度为58%。在0.2至10.6 mg的剂量范围内，伊沙唑米的AUC以与剂量成比例的方式增加。一项在服用单剂量4 mg伊沙唑米的患者中进行的食物效应研究显示，高脂肪膳食使伊沙唑米的AUC降低28%，Cmax降低69%。

2.分配 伊沙唑米99%与血浆蛋白结合，并以10的血液与血浆比率分布到红细胞中。稳态分配体积为543升。

3.淘汰：基于人群药代动力学分析，全身清除率约为1.9升/小时，个体间差异为44%。终点半衰期(t1/2)为9.5天。在每周口服给药后，蓄积比被确定为2倍。口服放射性标记剂量后，伊沙唑米占血浆中药物相关物质总量的70%。预计多种CYP酶和非CYP蛋白的代谢是伊沙唑米的主要清除机制。在临床相关的伊沙唑米浓度下，使用人类cDNA表达的细胞色素P450同工酶的体外研究显示，没有特定的CYP同工酶对伊沙唑米代谢起主要作用。高于临床浓度时，伊沙唑米通过多种CYP异构体代谢，估计相对贡献为3A4 (42%)、1A2 (26%)、2B6 (16%)、2C8 (6%)、2D6 (5%)、2C19 (5%)和2C9 (< 1%)。在给5名晚期癌症患者单剂量口服14C-伊沙唑米后，62%的给药放射性通过尿液排出，22%通过粪便排出。未改变的伊沙唑米占尿液中回收的给药剂量的< 3.5%。

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