印度Aprazer制药阿昔替尼（Inlybest）的疗效
发布时间：2023-05-11 点击量： 次
阿昔替尼（Inlybest）是一种血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体-α和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂。I期研究表明，每日两次5 mg作为推荐起始剂量，在肾细胞癌中观察到显著效果，这一观察结果在II期试验中得到证实。阿昔替尼与索拉非尼在晚期肾细胞癌中的疗效比较试验(AXIS)是一项国际随机III期研究，旨在对阿昔替尼和舒尼替尼进行比较。
两项II期研究证实了阿昔替尼在肾细胞癌中的抗肿瘤活性。第一项研究招募了52名细胞因子治疗失败的患者。如果患者接受了其他VEGF靶向治疗或患有未控制的高血压，则被排除在外。除三名患者外，所有患者都曾接受过肾切除术。30名患者(58%)至少有一个纪念斯隆-凯特琳癌症中心不良风险因素。所有患者在空腹状态下接受阿昔替尼5 mg每日两次治疗，治疗持续至不可接受的毒性或进展。该研究的总体缓解率(ORR)为44.2% (95%可信区间(CI):30.5–58.7)，包括2份完全缓解(CRs)和21份PRs。另外13名患者病情稳定(SD)超过24周，9名患者病情稳定超过8周，总临床受益率为87%。大多数有反应的患者为透明细胞肾细胞癌。一名患者为非透明细胞组织学(乳头状)，经治疗后确定为SD。
次要终点包括反应持续时间、进展时间、存活率、生活质量和安全性。对于CR或PR患者，中位缓解持续时间为23.0个月(95% CI:20.9-不可估计；范围:4.2–29.8)。研究队列的中位进展时间为15.7个月(95%可信区间:8.4–23.4；范围:0.03–31.5)，中位总生存期(OS)为29.9个月(95% CI:20.3–不可估计；范围:2.4–35.8个月)。治疗持续时间的中位数是9.4个月(范围:0.1-32.0个月)。报告的阿昔替尼的ORR和反应持续时间优于其他类似tki的II期研究。10,11与其他单臂II期研究一样，由于受试者选择偏差，结果可能特别有利，反映在观察到42%的患者没有MSKCC不利风险因素。然而，这项研究证明了阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌的潜在疗效。值得注意的是，这些数据的最新更新报道，在中位数为5.9年的随访后，5年生存率为20.6%(10.9%-32.4%)。
继两项成功的II期研究后，一项大型、国际性、多中心、随机III期研究被设计用于注册目的(阿昔替尼与索拉非尼在晚期肾细胞癌中的相对有效性试验)。被称为轴心研究，该研究比较了阿昔替尼和索拉非尼在二线肾癌治疗中的疗效。研究人员招募了来自22个国家的723名转移性透明细胞肾细胞癌患者，他们最初接受了舒尼替尼(54%)、贝伐单抗加干扰素-α (8%)、替西罗莫司(3%)或细胞因子治疗(35%)。研究参与者的中位年龄为61岁(范围:20-82岁)，所有人的东部肿瘤协作组表现状态为0或1。MSKCC风险分层确定28%的患者为有利风险，37%为中等风险，33%为较差风险。患者以1:1的比例随机接受索拉非尼400 mg每日两次或阿昔替尼5 mg每日两次治疗。随机分组根据表现状态和一线治疗的类型进行分层。如果患者的血压< 150/90 mmHg，并且没有服用抗高血压药物，则阿昔替尼剂量滴定至7 mg，每天两次，然后在没有大于2级毒性的情况下，每天两次，每次10 mg。主要终点是PFS，由盲法独立审查评估。
该试验表明，与索拉非尼相比，阿昔替尼的PFS有统计学显著改善(风险比[HR]= 0.67；95%置信区间:0.54–0.81；P<0.0001, log–rank test)。接受阿昔替尼治疗的患者的中位PFS为6.7个月，随机接受索拉非尼治疗的患者的中位PFS为4.7个月。阿昔替尼在PFS方面为患者带来了临床益处，而不考虑先前的治疗，如舒尼替尼(分别为4.8个月和3.4个月；P=0.0107)或之前的细胞因子治疗(分别为12.5个月对6.5个月；P<0.0001). 在通过他们之前接受的特定细胞因子治疗进一步分离各组后，观察到类似的发现。没有CRs，但是阿昔替尼和索拉非尼的PR率分别为19%和9%(P = 0.0001)，阿昔替尼的中位缓解持续时间为11个月(95% CI:7.4-不可估计)，索拉非尼为10.6个月(95% CI:8.8-11.5)。在OS方面，治疗组之间没有观察到差异。基于阿昔替尼的PFS显著增加的统计数据，2012年1月27日，美国食品药品监督管理局批准阿昔替尼在一次全身治疗后用于转移性肾细胞癌的治疗，其他监管机构紧随其后关于美国FDA(美国食品药品监督管理局)批准的肾细胞癌VEGF抑制剂的综述)。需要强调的是，鉴于阿昔替尼和索拉非尼之间的OS没有观察到差异，在舒尼替尼治疗后的情况下，与索拉非尼相比，总体获益似乎不大。
阿昔替尼也在转移性肾细胞癌的一线治疗中进行了评估。一项多中心试验将初治转移性透明细胞肾细胞癌、可测量疾病和东部合作肿瘤组PS为0或1的患者随机分配至阿昔替尼5 mg每日两次或索拉非尼400 mg每日两次(2:1随机化)。该试验招募了288名患者，主要来自美国以外，其中153名患者来自乌克兰、俄罗斯和印度。这些患者在人口统计学和临床变量方面达到了很好的平衡，如年龄(两组中位年龄均为58岁)、MSKCC有利风险状态(阿昔替尼组为49%，索拉非尼组为55%)和既往肾切除术(阿昔替尼组为85%，索拉非尼组为90%)。在主要终点方面，治疗组之间没有观察到统计学上的显著差异；阿昔替尼和索拉非尼的中位PFS分别为10.1个月和6.5个月(HR = 0.7795%可信区间:0.56–1.05)。阿昔替尼的客观缓解率显著高于索拉非尼:分别为32%和15%(单侧P=0.0006).
最后，在新辅助环境中研究了阿昔替尼。单机构II期试验评估了阿昔替尼在24例活检证实的透明细胞肾细胞癌患者中缩小肿瘤的疗效。研究方案计划在手术前用阿昔替尼治疗12周。22名患者按计划完成了治疗，1名患者在11周后接受了手术，1名患者在7周后因急性肾损伤而停止治疗，并在当时接受了手术，比预期的时间要早。值得注意的是，100%的可评估患者(数量[n] =23)显示肿瘤缩小，肿瘤直径的中值减少了28.3%，PR为45.8%(n = 24)。所有患者在治疗期间都增加了阿昔替尼的剂量，副作用与其他研究相似。
印度Aprazer制药阿昔替尼（Inlybest）仿制药已经上市。阿昔替尼已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内药房进行购买，价格在2500~6000元左右，规格为5mg*28，由于各地医保政策不同，报销比例也不同，具体价格请咨询当地医院药房或者医保局。国外有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格大约6000元左右；仿制药主要是孟加拉仿制药，价格大约1900元左右，规格为5mg*60。其次还有印度Aprazer仿制药，价格大约450元左右，比国内便宜很多。且国内的阿昔替尼和国外原研药和仿制药药物成分基本一致。
