巴瑞替尼（Baricitinib）有哪些危害？
发布时间：2023-03-23 点击量： 次
在美国和欧洲，巴瑞替尼（Baricitinib）用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂反应不充分的中度至重度活动性类风湿性关节炎成年患者。巴瑞替尼可单独使用或与其他药物联合使用。在欧洲，巴瑞替尼用于治疗适合全身治疗的成年患者的中度至重度特应性皮炎。在美国，巴瑞替尼还用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜氧合的住院成人新冠肺炎。最近，它也被批准用于治疗成人严重斑秃。
因为临床研究是在各种的条件下进行的，所以在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床研究中的不良反应率直接比较，也不能预测在临床实践中更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。
1.类风湿性关节炎患者的不良反应：六项随机双盲安慰剂对照研究(三项2期、三项3期)和一项针对中度至重度活动期RA患者的长期扩展研究评估了巴瑞替尼的安全性。患者被随机分配到安慰剂组(1070名患者)、欧美安2 mg组(479名患者)或巴里西替尼4 mg组(997名患者)。
根据研究设计，最早从第12周开始，患者可以从安慰剂改为巴瑞替尼 4 mg或巴瑞替尼 2 mg。所有最初被随机分配到安慰剂组的患者在第24周被切换到巴瑞替尼 4 mg组。在16周的治疗期间，安慰剂组有35名患者(11.4/100患者-年)报告了导致治疗中断的不良事件，奥利米安2 mg组有17名患者(12.1/100患者-年)报告了导致治疗中断的不良事件，巴瑞替尼 4 mg组有40名患者(13.4/100患者-年)报告了导致治疗中断的不良事件。在0-52周的暴露期间，有31名(9.2/100患者-年)接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者和92名(10.2/100患者-年)接受巴立替尼4 mg治疗的患者报告了导致治疗中断的不良事件。
总体感染–在为期16周的治疗期间，253名接受安慰剂治疗的患者(82.1/100患者-年)、139名接受巴瑞替尼 2 mg治疗的患者(99.1/100患者-年)和298名接受巴瑞替尼 4 mg治疗的患者(100.1/100患者-年)报告了感染。
严重感染–在为期16周的治疗期间，报告了13名安慰剂治疗患者(4.2/100患者-年)、5名巴瑞替尼 2 mg治疗患者(3.6/100患者-年)和11名巴瑞替尼 4 mg治疗患者(3.7/100患者-年)的严重感染。
在0至52周的暴露期间，14例(每100名患者-年4.2例)接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者和32例(每100名患者-年3.5例)接受巴立替尼4 mg治疗的患者报告了严重感染。在0至52周的暴露人群中，最常报告的严重感染为肺炎、带状疱疹和尿路感染。肺结核–在16周的治疗期间，未报告任何结核病事件。在0至52周的暴露期间，报告了0名接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者和1名接受巴立替尼4 mg治疗的患者(0.1/100患者-年)的结核病事件。还报告了播散性肺结核病例。
机会性感染(不包括结核病)–在为期16周的治疗期间，有2名接受安慰剂治疗的患者(0.6/100患者-年)、0名接受巴瑞替尼 2 mg治疗的患者和2名接受巴瑞替尼 4 mg治疗的患者(0.7/100患者-年)报告了机会性感染。在0至52周的暴露期间，报告了1名接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者(0.3/100患者-年)和5名接受巴立替尼4 mg治疗的患者(0.6/100患者-年)发生机会性感染。
恶性肿瘤：在16周的治疗期内，除非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)外，安慰剂治疗组的0例患者、巴瑞替尼 2 mg治疗组的1例患者(0.7/100患者-年)和巴瑞替尼 4 mg治疗组的1例患者(0.3/100患者-年)报告了恶性肿瘤。
在0至52周的治疗期内，除NMSC外，还有2例(每100名患者-年0.6例)使用巴瑞替尼2 mg治疗的患者和6例(每100名患者-年0.7例)使用巴瑞替尼4 mg治疗的患者报告了恶性肿瘤。
血栓症：静脉血栓形成–在为期16周的治疗期内，安慰剂组0例患者、巴瑞替尼 2 mg组0例患者和巴瑞替尼 4 mg组5例患者(1.7/100患者-年)出现静脉血栓(深静脉血栓或肺栓塞)。在0至52周的治疗期内，有2例(0.6/100患者-年)接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者和7例(0.8/100患者-年)接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者出现静脉血栓。
动脉血栓形成–在为期16周的治疗期间，有1名接受安慰剂治疗的患者(0.3/100患者-年)、2名接受巴瑞替尼 2 mg治疗的患者(1.4/100患者-年)和2名接受巴瑞替尼 4 mg治疗的患者(0.7/100患者-年)报告了动脉血栓形成。在0至52周的治疗期内，报告了3名接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者(0.9/100患者-年)和3名接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者(0.3/100患者-年)出现动脉血栓。
实验室异常：嗜中性白血球减少症–在16周的治疗期间，中性粒细胞计数低于1000细胞/毫米3安慰剂组的0%患者出现这种情况，巴瑞替尼 2 mg组的0.6%患者出现这种情况，巴瑞替尼 4 mg组的0.3%患者出现这种情况。中性粒细胞计数不低于500细胞/毫米3在任何治疗组中观察到。
血小板升高–在16周的治疗期间，血小板计数增加到600，000个细胞/毫米以上3安慰剂组有1.1%的患者出现这种情况，巴瑞替尼 2 mg组有1.1%的患者出现这种情况，巴瑞替尼 4 mg组有2.0%的患者出现这种情况。平均血小板计数增加了3000个细胞/毫米3在用安慰剂治疗的患者中，在16周时，增加了15，000个细胞/mm3在第16周，用2 mg巴瑞替尼和23，000细胞/mm治疗的患者中3在接受巴瑞替尼 4 mg治疗的患者中。
肝酶升高–在接受本品治疗的患者中观察到肝酶升高≥3倍ULN的事件。
在16周的治疗期内，1.0%的安慰剂组患者、1.7%的巴瑞替尼2 mg组患者和1.4%的巴瑞替尼4 mg组患者出现ALT升高≥3倍ULN。
在16周的治疗期内，0.8%的安慰剂组患者、1.3%的巴瑞替尼2 mg组患者和0.8%的巴瑞替尼4 mg组患者出现AST升高≥ 3倍ULN。
在DMARD初治患者的一项3期研究中，在24周的治疗期内，在接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中，ALT和AST升高≥3倍ULN的发生率分别为1.9%和0%，在接受巴瑞替尼4 mg单药治疗的患者中分别为1.9%和1.3%，在接受巴瑞替尼4 mg加甲氨蝶呤治疗的患者中分别为4.7%和1.9%。
血脂升高–在临床对照试验中，巴瑞替尼治疗与剂量相关的血脂参数增加相关，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。在12周时观察到升高，此后保持稳定。在12周的治疗期间，脂质参数的变化总结如下:
在接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者中，平均低密度脂蛋白胆固醇增加了8 mg/dL，在接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中，平均低密度脂蛋白胆固醇增加了14 mg/dL。
在接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者中，平均高密度脂蛋白胆固醇增加了7 mg/dL，在接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中，平均高密度脂蛋白胆固醇增加了9 mg/dL。
平均低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率保持稳定。
在接受巴瑞替尼2 mg治疗的患者中，平均甘油三酯增加了7 mg/dL，在接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中，平均甘油三酯增加了15 mg/dL。
磷酸肌酸激酶(CPK)-在开始使用巴瑞替尼的一周内，巴瑞替尼治疗与CPK升高相关，并在8至12周后趋于平稳。在第16周，巴瑞替尼2 mg组和巴瑞替尼4 mg组的CPK平均变化分别为37 IU/L和52 IU/L。
肌酐——在对照临床试验中，观察到使用巴瑞替尼治疗后，血清肌酐出现剂量相关的增加。在第52周时，使用4 mg的巴瑞替尼，血清肌酐的平均增加小于0.1 mg/dL。观察到的血清肌酐升高的临床意义尚不清楚。
在两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中评估了巴瑞替尼的安全性，这些试验对患有新冠肺炎的住院成人进行了长达29天的治疗，其中1307名患者接受了至少一剂巴瑞替尼 4 mg，每天一次，1310名患者接受了安慰剂，治疗长达14天或直到出院，以先发生者为准。在这些研究中，建议或要求所有患者预防静脉血栓栓塞事件(VTEs ),除非有重大禁忌症。
总的来说，在接受巴瑞替尼治疗的新冠肺炎患者中观察到的安全性与在类风湿性关节炎患者中观察到的安全性一致。
总体感染–在随机临床试验的前29天内，194名(14.8%)接受巴瑞替尼 4 mg治疗的患者和219名(16.7%)接受安慰剂治疗的患者报告了感染。最常报告的巴瑞替尼感染是肺炎(3.1%)。
严重感染–在随机临床试验的前29天中，据报告，在接受巴瑞替尼 4 mg治疗的98名患者(7.5%)和接受安慰剂治疗的120名患者(9.2%)中出现了严重感染。最常报告的巴瑞替尼严重感染是新冠肺炎肺炎(2.1%)和脓毒性休克(2.1%)。
机会性感染–在随机临床试验的前29天，12名(0.9%)接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者和14名(1.1%)接受安慰剂治疗的患者报告了机会性感染。据报告，在接受巴瑞替尼 4 mg治疗的1名患者(0.1%)和接受安慰剂治疗的0名患者中出现了结核病。
静脉血栓事件-在随机临床试验的前29天，20名(1.5%)接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者和11名(0.8%)接受安慰剂治疗的患者报告了肺栓塞。据报告，20名(1.5%)接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者和18名(1.4%)接受安慰剂治疗的患者出现了深静脉血栓形成。
3.斑秃患者的不良反应：
在两项针对重度斑秃患者的安慰剂对照试验中评估了巴瑞替尼的安全性。患者被随机分配到安慰剂组(371名患者)、巴瑞替尼2 mg组(365名患者)或巴瑞替尼4 mg组(540名患者)。其中，共有845名患者接受了至少1年的巴瑞替尼治疗。
巴瑞替尼已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，由于各地医保报销政策不同，报销的比例也不同，价格大约在1200~1600元左右，具体价格请咨询当地药房或者医保局。巴瑞替尼国外有原研药和仿制药，原研药主要是礼来原研药，价格比国内还要高。仿制药主要是孟加拉仿制药和老挝仿制药，由于生产的药厂不同，孟加拉仿制药在400~1000元不等；老挝仿制药比较昂贵，价格大约在六千多元。
