米他匹伐（mitapivat）-Pyrukynd药理机制解析
发布时间：2025-11-11 点击量： 次
米他匹伐（mitapivat），商品名为 Pyrukynd，是一种新型的丙酮酸激酶（PK）激活剂，用于治疗因丙酮酸激酶缺乏症（PK deficiency）所引起的成人溶血性贫血。这种疾病是一种罕见的遗传性红细胞代谢紊乱，患者因红细胞能量代谢障碍而出现溶血、疲劳及贫血等症状。米他匹伐的研发为这类患者提供了首个口服的小分子靶向治疗药物。
一、药理作用机制
米他匹伐通过 激活红细胞内的丙酮酸激酶（PKR）酶 发挥作用。丙酮酸激酶是糖酵解途径中的关键酶，负责将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，并生成ATP（腺苷三磷酸）。在PK缺乏症中，酶活性下降导致红细胞ATP生成不足，从而使红细胞膜稳定性下降、易发生溶血。
米他匹伐作为PKR的变构激活剂（allosteric activator），能够增强酶的活性，提高ATP生成效率，同时降低2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平。2,3-DPG水平下降后，血红蛋白与氧的亲和力增强，从而改善组织氧合。此外，ATP水平的升高有助于维持红细胞膜完整性，延长红细胞寿命，最终改善患者的溶血性贫血症状。
因此，米他匹伐的核心药理机制可以概括为：通过增强丙酮酸激酶活性→提高ATP生成→降低2,3-DPG→改善红细胞能量代谢与存活。
二、心脏电生理学
在临床试验中，即使在最大推荐剂量6倍的暴露水平下，米他匹伐对心脏电生理参数（尤其是QT间期）也未产生临床意义上的延长作用。这表明该药在心脏安全性方面具有良好的耐受性，不会显著增加心律失常的风险。
1. 吸收与生物利用度
米他匹伐口服吸收迅速，服药后约 0.5至1小时达到血浆峰浓度（Tmax）。其单次给药的绝对生物利用度约为73%。
食物对米他匹伐的总体暴露（AUC）影响不大，但高脂餐会降低其吸收速率，使峰浓度（Cmax）下降约42%，达峰时间（Tmax）延迟约2.3小时。因此，药物可随餐或空腹服用，但在临床上一般建议规律服药方式以保持稳定血药浓度。
2. 分布
米他匹伐在血浆中与蛋白结合率极高（约97.7%）。稳态时的平均分布容积（Vss）为42.5升。
3. 代谢
体外研究显示，米他匹伐主要经 CYP3A4 代谢。单次口服放射性标记药物的试验表明，循环中主要成分为未代谢的原型药物，提示其代谢清除比例较低。CYP3A4的参与意味着，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需注意药物相互作用。
4. 排泄与半衰期
药物在健康受试者中约 89.2%的放射性标记剂量被回收，其中约49.6%经尿液排泄（2.6%为原型药），约39.6%经粪便排泄（<1%为原型药）。
在患者中，平均消除半衰期（t1/2）约为 3至5小时。
5. 特定人群影响
研究未发现年龄、性别、种族或体重对米他匹伐的药代动力学有显著影响，因此无需基于这些因素调整剂量。
总之，米他匹伐（mitapivat）作为一种创新性的丙酮酸激酶激活剂，通过恢复糖酵解代谢功能、提高ATP生成、降低2,3-DPG水平，从根本上改善了丙酮酸激酶缺乏症患者的红细胞能量代谢。其良好的药代动力学特征与安全性为长期治疗提供了保障。
参考资料：https://www.drugs.com/pro/pyrukynd.html#s-34090-1
