吉非替尼（Gefitinib）在肺癌治疗中的三期试验

吉非替尼（Gefitinib）是一种新的靶向治疗，通过竞争性阻断ATP结合位点来抑制表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性。在临床前研究中，吉非替尼在许多肿瘤模型中显示出有效的活性，包括几种肺癌细胞系和异种移植物。

针对预处理非小细胞肺癌的两项大型随机II期研究(IDEAL 1和IDEAL 2)报告，二线患者的缓解率接近20%,而接受两种或更多种化疗方案预处理的患者的缓解率接近10%。这两项研究中的中位生存期接近6-8个月。

作为一线治疗，吉非替尼已在两项大型随机研究中与两种不同的化疗方案联合进行了评估。两项研究都未能显示每项研究中患者总数超过1000的存活率有所提高。其他端点(例如吉非替尼的加入也没有改善进展时间和缓解率。需要进行额外的研究来评估吉非替尼在接受化疗或放化疗的患者的维持治疗中的可能作用。还需要进行吉非替尼作为一线单药治疗的研究。

在一线治疗中，吉非替尼联合两种不同的化疗方案在两个大型随机研究中进行了评估，最近报告了结果。将患者随机接受吉非替尼(250mg/天或500mg/天)或安慰剂与顺铂/吉西他滨(完整1，n= 1093)或卡铂/紫杉醇(完整的2，n= 1037).两项研究都未能显示存活率的提高。加入吉非替尼后，其他终点(进展时间、缓解率等)也没有改善。这些主要的负面结果对临床前模型提出了质疑，这些模型显示了吉非替尼化疗的几种组合的协同作用或相加作用。缺乏患者选择可以部分解释这些负面的发现。另一种解释是，吉非替尼可能是一种细胞抑制剂，因此，当同时使用这些药物时，可能会降低化疗的效果。

在这两项研究中，有一些迹象表明，在5-6个月的治疗后，吉非替尼组在进展时间方面表现稍好，尽管这没有达到统计学显著性。在一项探索性子集分析中，发现接受化疗≥90天的腺癌患者中，使用吉非替尼有增加生存率的趋势(31)。这些观察表明，吉非替尼可能在化疗后起到维持作用。需要进行额外的研究来评估吉非替尼在接受化疗或放化疗的患者的维持治疗中的可能作用。一项这样的研究由欧洲癌症研究和治疗组织肺癌小组发起，另一项由西南肿瘤小组发起(SWOG S0023)。

欧洲癌症研究和治疗组织的研究将非进展性晚期非小细胞肺癌患者随机分为吉非替尼组或安慰剂组，接受四个周期的铂类化疗。西南肿瘤学小组的研究将IIIA/B期非小细胞肺癌患者随机分为吉非替尼组或安慰剂组，作为联合放化疗后的维持治疗。此外，还需要在一线进行吉非替尼单药研究。这些研究目前正在计划中或正在进行。一项调查吉非替尼辅助治疗根治性切除的非小细胞肺癌的大型随机研究目前正在北美进行，由加拿大国家癌症研究所领导这项研究。

结论：吉非替尼似乎是晚期非小细胞肺癌治疗的一个突破。在不久的将来，它的使用可能会从晚期疾病迅速转移到早期和较不晚期疾病。新辅助疗法和辅助疗法的研究实际上也在进行中。

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