不同疾病服用克唑替尼（Crizotinib）的副作用
发布时间：2023-01-30 点击量： 次
因为临床试验是在变化很大的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应率直接比较，也不能反映在临床实践中观察到的不良反应率。
数据反映了1719名接受克唑替尼 250 mg每日两次的非小细胞肺癌患者暴露于克唑替尼的情况，这些患者参加了研究1(包括另外109名来自对照组的患者)、2、3、一项ALK阳性非小细胞肺癌的单组试验(n=1063)和一项剂量发现研究的另外一个ALK阳性非小细胞肺癌扩大队列(n=154)。该数据还反映了在一项单组试验(研究ADVL0912)中，121名1岁至≤21岁的复发或难治性肿瘤患者暴露于克唑替尼的情况，其中包括26名全身性ALCL患者和14名IMT儿科患者。在一项单组试验(研究A8081013)中，也描述了使用克唑替尼治疗的7名成人IMT患者的数据。
基于343名ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，他们接受了2项开放标签、随机、活性对照试验(研究1和2)中的克唑替尼 250 mg每日两次口服治疗。克唑替尼的安全性也在来自单组研究(研究3)的50名ROS1阳性转移性NSCLC患者中进行了评估。
克唑替尼在非小细胞肺癌患者中最常见的不良反应(≥25%)为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染、头晕和神经病变。
34%接受克唑替尼治疗的患者报告了严重不良事件。在接受克唑替尼治疗的患者中，最常见的严重不良事件是呼吸困难(4.1%)和肺栓塞(2.9%)。在接受克唑替尼治疗的患者中，2.3%的患者发生了致命的不良事件，包括感染性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。
6%接受克唑替尼治疗的患者因不良反应需要减少剂量。导致这些患者剂量减少的最常见不良反应是恶心(1.8%)和转氨酶升高(1.8%)。
因不良反应而永久停止克唑替尼治疗的比例为8%。导致克唑替尼治疗患者永久停药的最常见不良反应是转氨酶升高(1.2%)、肝毒性(1.2%)和ILD (1.2%)。
在接受克唑替尼治疗的患者中，总发生率在1%至60%之间的其他不良反应包括恶心(56%)、食欲下降(30%)、疲劳(29%)、神经病变(21%；步态障碍、感觉减退、肌肉无力、神经痛、周围神经病、感觉异常、周围感觉神经病、多神经病、感觉障碍)、皮疹(11%)、肾囊肿(5%)、ILD(1%；ILD、肺炎)、晕厥(1%)和血睾酮降低(1%；性腺机能减退)。
接受克唑替尼治疗的患者中有< 1%的临床相关不良反应包括光敏性(0.3%)。
研究ADVL0912评估了克唑替尼的安全性，其中包括26名在至少一次全身性治疗后复发或难治性全身性ALCL的患者。符合条件的患者年龄为1至≤21岁，要求中性粒细胞绝对计数≥1000/mm3(750/毫米3如果涉及骨髓)，血小板计数≥75，000/毫米3(25，000/毫米3如果涉及骨髓)，肌酐清除率≥70毫升/分钟/1.73米2，QTc ≤480毫秒。该研究排除了ALT >正常值上限(ULN)2.5倍、胆红素≤1.5倍ULN和中枢神经系统肿瘤的患者。
ALCL患者接受克唑替尼 165 mg/m2或280毫克/平方米2每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。暴露时间的中位数为5.4个月(范围为1.8，82.3个月)，46%的患者接受了至少6个月的治疗，35%的患者接受了至少12个月的治疗。
接受克唑替尼治疗的35% ALCL患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是中性粒细胞减少症(12%)和低血压(8%)。
分别有77%和19%的ALCL患者出现剂量中断和剂量减少。8%的患者因出现不良反应而停用克唑替尼。
除实验室异常外，最常见的不良反应(≥35%)为腹泻、呕吐、恶心、视力障碍、头痛、肌肉骨骼疼痛、口腔炎、疲劳、食欲下降、发热、腹痛、咳嗽和瘙痒。
最常见的3或4级实验室异常(≥15%)包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。4级实验室异常(≥15%)包括中性粒细胞减少症(62%)、淋巴细胞减少症(35%)和血小板减少症(19%)。
研究ADVL0912评估了克唑替尼的安全性[参见临床研究(14.3)]其中包括14名患有不可切除、复发或难治性IMT的儿科患者。
患有IMT的儿童患者接受克唑替尼 280 mg/m2每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。两名患者接受了较低的剂量。克唑替尼治疗的中位持续时间为20.5个月。
在接受克唑替尼治疗的IMT患儿中，7%出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是中性粒细胞减少和低血压(各为7%)。
71%的患者因不良反应而中断剂量。29%的患者因不良反应而减少剂量。29%的患者出现永久停药。
最常见的不良反应(≥35%)是呕吐、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、视力障碍、上呼吸道感染、咳嗽、发热、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿、便秘和头痛。
最常见的3级或4级实验室异常(> 15%)是中性粒细胞减少症。
克唑替尼目前已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格在6000~12000元左右，由于各地医保政策价格差异也很大，具体价格请咨询当地药房或者医保局。国外的克唑替尼有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格在11000元左右。仿制药主要是孟加拉和老挝仿制药，由于药厂和药品规格不同，孟加拉仿制药在2300~4000元左右，老挝仿制药在2500~5000元左右。且国外原研药和仿制药与国内药物成分基本一致。
