服用克唑替尼（Crizotinib）警告及注意事项
发布时间：2023-01-31 点击量： 次
克唑替尼（Crizotinib）是一种称为激酶抑制剂的癌症药物，用于治疗三种罕见形式的肿瘤。克唑替尼用于治疗一种非小细胞肺癌的患者中有一种叫做ROS1或ALK(间变性淋巴瘤激酶)的基因变异。ROS1错误发生在大约1%的非小细胞肺癌患者中，而ALK错误发生在大约5%的病例中。克唑替尼还用于治疗儿童和年轻人中一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),称为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL ),其ALK基因存在缺陷。年轻人中大约90%的ALCL病例是ALK阳性。
克唑替尼还用于治疗ALK阳性的不可切除(无法通过手术切除)、复发性或难治性炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的儿童和成人。IMT是一种在粘膜表面形成的肿瘤，见于口腔、眼睛、鼻子、消化系统、肺、泌尿和生殖道。IMT也在肠系膜中形成，肠系膜是一种连接腹部器官的组织。IMT通常是良性的(非癌性的)。
警告及注意事项：1.肝毒性：在所有临床试验中，使用克唑替尼治疗非小细胞肺癌的1719例患者中，0.1%发生了导致死亡的药物性肝毒性[参见不良反应(6.1)]。在接受克唑替尼治疗的患者中，有< 1%的患者同时出现ALT或AST升高≥3倍ULN和总胆红素≥2倍ULN，且碱性磷酸酶正常。分别有11%和6%的患者ALT或AST升高至ULN的5倍以上。百分之一(1.0%)的患者由于转氨酶升高而需要永久停药。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。
在研究ADVL0912中，121名1岁至≤21岁的患者接受克唑替尼治疗复发或难治性肿瘤(包括ALCL和IMT ),分别有71%和79%的患者AST和ALT升高，其中6%的患者ALT或AST升高超过ULN的5倍。在接受克唑替尼治疗的26名ALCL患者中，分别有65%和81%的患者的AST和ALT升高，其中分别有4%的患者的AST和ALT升高超过ULN的5倍。在接受克唑替尼治疗的14名IMT患儿中，71%的AST升高，71%的ALT升高。
在研究A8081013中，接受克唑替尼治疗的7名成人IMT患者中，分别有57%和43%的AST和ALT升高。
在治疗的前2个月内，每2周监测一次肝功能检查，包括ALT、AST和总胆红素，然后每月一次，并根据临床指征，对转氨酶升高的患者更频繁地重复检测肝脏转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素。根据建议暂停、减少剂量或永久停用克唑替尼治疗肝毒性。
在研究ADVL0912中，在121名1岁至≤21岁的复发或难治性肿瘤患者中，包括ALCL和IMT，ILD发生率为0.8%。
监测患者是否出现指示ILD/肺炎的肺部症状。排除ILD/肺炎的其他潜在原因，并对诊断为药物相关性ILD/肺炎的患者永久停用克唑替尼。
3.QT间期延长：接受克唑替尼治疗的患者可出现QTc延长。在非小细胞肺癌患者的临床试验中，1616名患者中有2.1%的QTcF(通过Fridericia方法校正的心率QT)大于或等于500 ms，1582名患者中有5%的QTcF从基线增加大于或等于60 ms(通过自动机器读取心电图评估)。
在研究ADVL0912中，4.1%的患者报告QTc延长为不良反应，包括8%的ALCL患者和7%的IMT患儿。
先天性长QT综合征患者避免使用克唑替尼。监测患有充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常或正在服用已知会延长QT间期的药物的患者的心电图和电解质。根据建议，针对QT/QTc间期延长暂停、减少剂量或永久停用克唑替尼。
4.心动过缓：接受克唑替尼治疗的患者可能会出现症状性心动过缓。在非小细胞肺癌患者的临床试验中，使用克唑替尼治疗的1719名患者中有13%发生心动过缓。克唑替尼治疗组和化疗组分别有2.4%和0.6%的患者出现3级晕厥。
在研究ADVL0912中，接受克唑替尼治疗的121名1岁至≤21岁患者中，有14%报告了心动过缓，其中0.8%的患者出现3级心动过缓。在接受克唑替尼治疗的26名ALCL患者中，19%报告了心动过缓(均为1级)。在接受克唑替尼治疗的14名IMT儿童患者中，14%的患者出现心动过缓，其中7%的患者出现3级心动过缓。
尽可能避免将克唑替尼与其他已知会导致心动过缓的药物(如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)合用。定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，重新评估是否使用已知会导致心动过缓的合并用药。根据建议，停止使用、减少剂量或永久停用克唑替尼治疗心动过缓。
在研究ADVL0912中，121例克唑替尼患者中有46%出现视觉障碍，包括26例ALCL患者中的65%和14例IMT患者中的50%。在56名出现视觉障碍的患者中，1名IMT患儿出现3级近视性视神经障碍。最常见的视觉症状是视力模糊和视力障碍。
在治疗期间，建议每月对所有患者的视觉症状进行评估。向眼科医生报告新的视觉症状。
对于患有ALCL或IMT的儿童和年轻成人患者，在开始使用克唑替尼后1个月内以及此后每3个月进行基线和随访眼科检查，包括视网膜检查。眼科评估应包括最佳矫正视力、视网膜照片、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。
除非确定了其他原因，否则对于3级或4级眼部疾病或严重视力丧失(单眼或双眼的最佳矫正视力低于20/200)，应永久停用克唑替尼。没有足够的信息来描述出现视觉症状或视力丧失的患者恢复克唑替尼的风险。恢复克唑替尼的决定应考虑对患者的潜在益处和风险。
6.患有ALCL的儿童和年轻成人患者或患有IMT的儿童患者的胃肠道毒性：克唑替尼可导致患有ALCL的儿童和年轻成人患者或患有IMT的儿童患者出现严重的胃肠道毒性。在ALCL患者(n=26)中，100%的患者出现胃肠道毒性；27%的患者出现3级胃肠道毒性，包括腹泻、恶心、呕吐和口腔炎。在患有IMT的儿科患者(n=14)中，93%的患者出现呕吐，86%的患者出现恶心，64%的患者出现腹泻。
为患有ALCL的儿童和年轻成人患者或患有IMT的儿童患者提供标准止吐药和止泻药治疗胃肠道毒性。在使用克唑替尼治疗之前和期间，建议使用止吐药，以防止恶心和呕吐。如果患者出现持续3天的3级恶心或3或4级腹泻或呕吐，尽管进行了最大限度的药物治疗，仍应暂停使用克唑替尼，直到症状消失，然后继续使用下一个较低剂量水平。根据临床指征，考虑支持性治疗，如水合作用、电解质补充和营养支持。
7.胚胎-胎儿毒性：根据克唑替尼的作用机制，孕妇服用克唑替尼会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期间，在与人类最大推荐剂量相似的暴露条件下，怀孕大鼠口服克唑替尼会导致胚胎毒性和胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用克唑替尼治疗期间以及最后一次给药后至少45天内使用有效的避孕措施。建议有潜在生殖能力的女性伴侣的男性在使用克唑替尼治疗期间以及最后一剂药物后至少90天内使用有效的避孕措施。
克唑替尼目前已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格在6000~12000元左右，由于各地医保政策价格差异也很大，具体价格请咨询当地药房或者医保局。国外的克唑替尼有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格在11000元左右。仿制药主要是孟加拉和老挝仿制药，由于药厂和药品规格不同，孟加拉仿制药在2300~4000元左右，老挝仿制药在2500~5000元左右。且国外原研药和仿制药与国内药物成分基本一致。
