劳拉替尼治疗引起ALK驱动的癌症的脱靶机制
发布时间：2019-03-19 点击量： 次
劳拉替尼治疗引起ALK驱动的癌症的脱靶机制，靶向治疗改变了ALK依赖性肿瘤的护理标准。然而，抵抗仍然是一项重大挑战。劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，可抑制大多数对目前ALK抑制剂具有抗性的ALK突变体。虽然没有那么大的普及面，但是还是很出名的。
在这项研究中，我们利用洛丽铂抗性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），非小细胞肺癌（NSCLC）和神经母细胞瘤细胞系在体外和体内研究抗性的获得及其潜在机制。 ALCL细胞在高药物浓度下体外获得化合物ALK突变G1202R / G1269A和C1156F / L1198F。在体内选择的ALCL异种移植物显示复发的N1178H（5/10小鼠）和G1269A（4/10小鼠）突变。有趣的是，NPM / ALKN1178H的细胞内定位倾向于人类细胞的细胞质，可能模仿过度表达。抗性细胞的RNA测序显示PI3K / AKT和RAS / MAPK途径的显着改变。
通过小分子抑制剂的功能验证证实了这些途径参与对洛立铂的抗性。体外暴露于劳拉替尼的NSCLC细胞获得EGFR的过度活化，其被厄洛替尼阻断以恢复对洛立铂的敏感性。在神经母细胞瘤中，对于洛立非抗性细胞的全外显子组测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变和EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在洛立巴治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。
劳拉替尼的研制也可以说是医学界的一大进步。高通量基因组学，转录组学和蛋白质组学分析揭示了多种肿瘤类型获得对第三代ALK抑制剂劳拉替尼的抗性的各种机制。
布加替尼的说明书
