劳拉替尼/洛拉替尼（博瑞纳,Lorlatinib）的药代动力学性质

劳拉替尼/洛拉替尼（博瑞纳,Lorlatinib）在美国和欧洲被批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的二线或三线治疗。它是唯一一种对肺癌中ALK G1202R突变具有显著活性的ALK抑制剂。

药代动力学性质：

1.吸收

血浆中的洛拉替尼浓度迅速达到峰值，其中位Tmax为每日一次100 mg单次给药后1.2小时和每日一次100 mg多次给药后2.0小时。

口服劳拉替尼片剂后，与静脉给药相比，平均绝对生物利用度为80.8% (90% CI: 75.7，86.2)。

与空腹状态相比，与高脂肪、高卡路里餐一起服用劳拉替尼导致暴露量增加5%。洛拉替尼可与食物同服，也可不与食物同服。

在每日一次100 mg剂量下，癌症患者的几何平均值(%变异系数[CV])峰值血浆浓度为577 (42) ng/mL，AUC24为5，650(39)ng·h/mL。几何平均值(% CV)口腔清除率为17.7 (39) L/h。

2.分布

劳拉替尼与人血浆蛋白的体外结合率为66%，与白蛋白或α1-酸性糖蛋白的结合适中。

3.生物转化

在人类中，氯拉替尼作为主要代谢途径经历氧化和葡萄苷酸化。体外数据表明，劳拉替尼主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3的贡献较小。

在血浆中，观察到由劳拉替尼的酰胺和芳族醚键氧化裂解产生的劳拉替尼苯甲酸代谢产物为主要代谢产物，占循环放射性的21%。氧化裂解代谢产物无药理学活性。

4.淘汰

100 mg单次给药后，劳拉替尼的血浆半衰期为23.6小时。完成自我诱导后，稳态时的劳拉替尼有效血浆半衰期估计为14.83小时。

口服100 mg放射性标记剂量的劳拉替尼后，在尿液中回收了平均47.7%的放射性，在粪便中回收了40.9%的放射性，总平均总回收率为88.6%。

未改变的劳拉替尼是人血浆和粪便的主要成分，分别占总放射性的44%和9.1%。在尿液中检测到不到1%的未改变的劳拉替尼。

此外，劳拉替尼是通过人孕烷-X-受体(PXR)和人组成型雄甾烷受体(CAR)诱导的诱导剂。

5.线性/非线性

在10至200 mg剂量范围内，单剂量时，劳拉替尼系统暴露(AUCinf和Cmax)以剂量相关的方式增加。10至200 mg剂量范围内的可用数据很少；然而，单次给药后未观察到AUCinf和Cmax的线性度偏离。

在10至200 mg每日一次的剂量范围内，每日一次多次给药后，劳拉替尼Cmax按剂量比例增加，AUCtau的增加略小于按剂量比例增加。此外，稳态时，劳拉替尼血浆暴露量低于单剂量药代动力学的预期值，表明存在净时间依赖性自动诱导效应。

6.心脏电生理

在研究A中，2名患者(0.7%)的Fridericia绝对校正QTc (QTcF)值> 500 msec，5名患者(1.8%)的QTcF自基线的变化> 60 msec。

此外，在一项双向交叉研究中，在16名健康志愿者中评估了口服单剂量劳拉替尼(50 mg、75 mg和100 mg)联合和不联合200 mg每日一次伊曲康唑的效果。在本研究中，在观察到的平均劳拉替尼浓度下，未观察到平均QTc增加。

在295名接受建议剂量100 mg每日一次的劳拉替尼治疗并在研究A中进行ECG测量的患者中，对排除QTc间隔时间> 470 msec患者的患者群体进行了劳拉替尼研究。在研究人群中，自基线的最大平均变化为

PR间隔时间为16.4 msec(双侧90%上CI 19.4 msec)。其中，7例患者的基线PR > 200 msec。在PR间隔时间< 200 msec的284名患者中，14%在开始服用劳拉替尼后PR间隔时间延长≥ 200 msec。PR间期延长呈浓度依赖性。1.0%的患者出现房室传导阻滞。

对于出现PR延长的患者，可能需要调整剂量。

目前劳拉替尼已经在国内上市，但并未纳入医保。目前国内价格大约25000元左右，具体请咨询当地药房。除了国内原研药之外，国外原研药主要是土耳其版原研药，价格大约在13000~14000元左右；其次还有更为便宜的国外仿制药，如孟加拉仿制药、老挝仿制药等，价格在2000~9000元不等，药物成分与原研药相同，具体请咨询海得康医学顾问。

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