什么是非小细胞肺癌（NSCLC）？劳拉替尼/洛拉替尼（博瑞纳,Lorlatinib）疗效如何？

非小细胞肺癌(NSCLC)是除小细胞肺癌(SCLC)以外的任何类型的上皮性肺癌。非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%。作为一个类别，与小细胞癌相比，非小细胞肺癌对化疗相对不敏感。

转移性非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是全球癌症相关死亡的第一大原因。非小细胞肺癌药物治疗的最新进展集中在分子改变上。在西方国家，约3%至5%的肺腺癌中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，与大多数非小细胞肺癌相比，非吸烟者和年轻患者更常见。

EML4-ALK代表最常见的融合伴侣，约30%的基因融合被鉴定。相对于化疗，ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)的发展将一线治疗的反应率提高了60%，并且还提高了转移性疾病的中位生存期。克唑替尼代表了第一代ALK-TKI，自2014年以来，在二线治疗中表现出优于培美曲塞和多西紫杉醇的疗效(3)，随后在一线治疗中表现出优于铂类化疗的疗效。最近，新一代ALK-TKIs、Ceritinib、Alectinib和Brigatinib在二线治疗中显示出疗效。

由于各种耐药机制:ALK依赖性突变，如L1196M或G1269A，ALK扩增，或最常见的ALK非依赖性机制，主要是旁路机制，所有患者最终在一到两年内进展为克唑替尼耐药。这些发现引发了新的靶向治疗的发展。事实上，尽管克唑替尼后第二代ALK-TKIs疗效良好，但随着耐药谱的演变，患者不可避免地会出现进展。疾病此时的主要耐药机制变成了ALK依赖性G1202R突变，超过20%的患者(10)。考虑到这些发现，需要在疾病进展时使用新的组织学或细胞学样本进行分子监测，以确定耐药机制并指导进一步的治疗。

肺癌是中枢神经系统(CNS)转移的第一原因，尽管最近发展了许多局部和全身治疗，但中枢神经系统转移严重恶化了预后。此外，ALK重排显示在疾病初始阶段与中枢神经系统转移密切相关(35%)，并且在一线和进一步治疗中中枢神经系统进展是常见的(60%) (12)。因此，中枢神经系统的疗效将是开发新的ALK-TKIs和调整治疗顺序的主要挑战。

劳拉替尼/洛拉替尼（博瑞纳,Lorlatinib）代表下一代ALK-TKIs，针对第一代和第二代治疗的几种耐药突变，特别是G1202R。洛拉替尼(PF-06463922；Pfizer Oncology，Groton，CT，USA)是一种新型ALK-TKI，专门针对具有最佳脑渗透的第二代ALK-TKIs耐药突变体而开发。

在这个II期试验中，无论预处理与否，Lorlatinib对ALK阳性非小细胞肺癌都显示出令人印象深刻的疗效，部分原因是大范围的靶向分子改变。不幸的是，基线时不需要分子特征，也没有显示可用的数据。然而，I期研究的临床前数据和回顾性结果表明，针对高度耐药的G1202R突变和克唑替尼耐药中隐含的大多数ALK依赖性突变(L1196M，G1269A)的疗效令人印象深刻。在超过三分之一接受第二代ALK-TKI(阿莱替尼、塞来替尼)预处理的患者中，Lorlatinib的疗效延长了生存期，表明下一代TKIs将在ALK抑制剂谱中找到自己的位置，使ALK阳性非小细胞肺癌的中位生存期超过5年(18)。

目前劳拉替尼已经在国内上市，但并未纳入医保。目前国内价格大约25000元左右，具体请咨询当地药房。除了国内原研药之外，国外原研药主要是土耳其版原研药，价格大约在13000~14000元左右；其次还有更为便宜的国外仿制药，如孟加拉仿制药、老挝仿制药等，价格在2000~9000元不等，药物成分与原研药相同，具体请咨询海得康医学顾问。

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