利妥昔单抗（Rituximab）治疗膜性肾病多久见效
发布时间：2023-02-09 点击量： 次
膜性肾病(MN)是成人原发性肾病综合征的最常见原因。磷脂酶A2受体(PLA2R)在大多数患者中作为靶抗原的鉴定极大地改变了MN的治疗，并为B细胞耗竭剂如利妥昔单抗（Rituximab）提供了理论基础。已经在几项研究中研究了利妥昔单抗诱导缓解的功效，包括3项随机对照试验，其中大约三分之二的治疗患者实现了蛋白尿的完全和部分缓解。由于其良好的安全性，利妥昔单抗现在被认为是MN的一线治疗选择，特别是在肾功能恶化的中度和高度风险的患者中。然而，关于如何最好地使用利妥昔单抗的问题仍然存在，包括最佳给药方案、维持治疗的潜在需求以及长期安全性和疗效结果的评估。
利妥昔单抗是一种嵌合的单克隆IgG1抗体，通过与CD20结合发挥其B细胞清除作用。美国美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎和抗中性粒细胞胞质自身抗体相关血管炎，并在越来越多的自身免疫性疾病中使用。
在GEMRITUX试验中，将利妥昔单抗联合非免疫抑制性抗蛋白尿治疗(NIAT)与单独使用NIAT进行比较。利妥昔单抗治疗的患者在第1天和第8天接受了2次375 mg/m2的输注。主要结果在6个月时报告，蛋白尿的CR或PR的综合终点没有显著差异。然而，在延长的随访中(中位随访时间为17个月)，报告了显著的差异，利妥昔单抗组的缓解率为64.9%，而NIAT单独组的缓解率仅为34.2%(P < 0.01)。此外，第3个月时，NIAT-利妥昔单抗组和NIAT组的PLA2R抗体清除率分别为56.0%和4.3%(P < 0.001)，多变量分析显示，基线时PLA2R抗体滴度< 275 RU/ml是与第6个月出现的缓解相关的唯一因素。其中PLA2R抗体滴度降低的免疫反应先于蛋白尿减少约10个月。最近发表的MENTOR试验比较了利妥昔单抗和环孢素A治疗MN的疗效。24个月时，利妥昔单抗组的CR或PR的主要复合终点为60%,而环孢霉素A组仅为20%;35%接受利妥昔单抗治疗的患者和接受环孢菌素A治疗的患者在24个月时均无CR。29值得注意的是，12个月时的缓解率无显著差异(利妥昔单抗组和环孢菌素A组分别为60%和52%)。12个月后停用环孢菌素A导致复发率增加，这解释了24个月后出现的差异。48利妥昔单抗治疗不仅具有更好的依从性，而且通过诱导更持久的缓解，总体上更具成本效益。
尽管报告的利妥昔单抗的疗效似乎与经典的周期性治疗相似，但STARMEN是迄今为止唯一发表的比较基于利妥昔单抗的方案与传统周期性方案的试验。比较过去的主要随机对照试验，利妥昔单抗的结果可能是有利的；然而，这种与另一个十年进行的试验的比较是有偏见的，并且有很大的局限性。例如，在周期性治疗的历史随机对照试验发表后，实施了良好临床实践标准和预期用于此类试验对照组的最佳支持性治疗措施。一项大型回顾性观察队列研究分析了100名接受利妥昔单抗治疗的患者与103名接受类固醇加环磷酰胺治疗的患者的结果。在中位数为40个月的随访中，利妥昔单抗组的PR累积发生率较低，而CR率和血清肌酐翻倍、终末期肾病或死亡的复合终点无显著差异。在接受利妥昔单抗治疗的患者中，严重和非严重不良事件的发生率显著降低。重要的是，环磷酰胺和类固醇连续给药6至12个月，而不是像Ponticelli方案中那样以循环方式给药，每次累积3个月。最近一项涉及542名患者的8项试验的荟萃分析甚至显示，与异质对照组(包括支持治疗、CSA和周期治疗)相比，利妥昔单抗对CR率有积极影响。比较环磷酰胺(每天1.5 mg/kg，持续8-24周)或利妥昔单抗(累积剂量1.5-2.0g)治疗6个月后实现免疫缓解(PLA2R Ab消失)的机会。与环磷酰胺相比，利妥昔单抗对高基线抗体水平> 152 RU/ml的患者效果较差。尽管如此，RI-CYCLO试验(NCT03018535)的证据将很快公布。该RCT比较了2剂利妥昔单抗(每剂1 g)与循环疗法，未发表的初步结果显示24个月时的缓解率相当。
综上所述，有确凿的证据支持使用利妥昔单抗作为诱导治疗，约三分之二的患者无需合并皮质类固醇治疗即可获得缓解。先前的CNI疗程并不能提高利妥昔单抗诱导缓解的疗效，尽管仍缺乏仅利妥昔单抗与经典周期性治疗之间的直接比较。
目前利妥昔单抗已经在国内上市，并且已经纳入医保。国内利妥昔单抗价格大约在2500~3500元左右，规格为100mg/10ml，由于各地医保报销政策不同价格也不同，具体价格请咨询当地药房。国外利妥昔单抗分为原研药和仿制药，原研药主要是印度原研药，规格500mg/50ml价格在3000元左右，是国内价格的1/5左右。仿制药也是印度仿制药，规格500mg/50ml价格在2000元左右，二者与国内药物成分一致，具体请咨询海得康医学顾问。
