莫博赛替尼/莫博替尼的作用机制及其临床意义
发布时间：2024-12-13 点击量： 次
莫博赛替尼/莫博替尼（Mobocertinib）是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它专门靶向表皮生长因子受体（EGFR）及HER2外显子20插入突变。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，尽管HER2外显子20插入突变的具体作用尚未完全明了，但它们在HER2突变中占据了重要地位（约90%）。然而，莫博赛替尼的主要关注点依然集中在EGFR突变上。
一、作用机制详解
莫博赛替尼通过与EGFR结合位点的一系列相互作用发挥其抗肿瘤效果。其作用机制主要包括以下几个方面：
1、不可逆共价结合：莫博赛替尼通过与EGFR中的半胱氨酸797残基形成不可逆的共价键，从而有效抑制EGFR的活性。
2、ATP结合口袋相互作用：药物的中间嘧啶环上的C5-羧酸异丙酯部分与EGFR ATP结合口袋内的C790看门人残基发生相互作用，这一机制使得莫博赛替尼能够选择性地靶向EGFR外显子20插入突变（EGFRex20ins）的致癌变异体。
3、对突变体的抑制能力：研究表明，莫博赛替尼对EGFR外显子20插入突变体表现出显著的亲和力，其IC50值相比于野生型EGFR（WT）低1.5至8倍（分别为4.3至22.5nM和34.5nM）。这一结果说明了莫博赛替尼对多种突变体的有效抑制作用。
由于其高度选择性，莫博赛替尼在针对其它对突变EGFR选择性较低的药物时，能够有效降低剂量限制性毒性的风险。
在临床前研究中，对来自肺腺癌患者的细胞系CUTO14和LU0837进行的评估显示，莫博赛替尼在100nM和1000nM浓度下均能有效抑制细胞中的磷酸化过程，相比于奥希替尼（osimertinib），其对EGFR信号的抑制效果更为显著（分别为80%和100%对38%和63%）。
此外，与其他常用的EGFR TKI药物，如厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和阿法替尼（afatinib）比较，莫博赛替尼明显提高了对CUTO14细胞的生存抑制效果，并在抑制LU0837细胞活力方面同样表现优越，尤其是在较低浓度下展现出了更强的效能。
三、临床应用前景
莫博赛替尼作为一种针对EGFR外显子20插入突变的特殊TKI，具有显著的治疗潜力，为这类罕见突变患者提供了新的治疗选择。其在临床试验中的积极表现，预示着在非小细胞肺癌的治疗中，莫博赛替尼将发挥越来越重要的作用。
综上所述，莫博赛替尼通过独特的作用机制和显著的靶向效果，展现出在治疗非小细胞肺癌方面的巨大潜力。
参考资料：https://www.dovepress.com/clinical-utility-of-mobocertinib-in-the-treatment-of-nsclc--patient-se-peer-reviewed-fulltext-article-OTT
