服用尼洛替尼/尼罗替尼（Nilotinib）的警告及注意事项
发布时间：2023-03-09 点击量： 次
尼洛替尼/尼罗替尼（Nilotinib）用于治疗新诊断的成人和儿童的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病(Ph+ CML)。它也用于患有慢性期(CP)或加速期(AP)Ph+CML的成人和儿童，前提是服用了其他药物(如伊马替尼、酪氨酸激酶抑制剂)但效果不佳。
警告及注意事项：1.骨髓抑制：使用尼洛替尼/尼罗替尼治疗可导致3/4级血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血。在前2个月每2周进行一次CBC，之后每月进行一次，或根据临床指示进行。骨髓抑制通常是可逆的，通常通过暂时停用尼洛替尼/尼罗替尼或减少剂量来控制。
2.QT延长：研究显示，尼洛替尼/尼罗替尼可延长心室复极(通过体表心电图(ECG)上的QT间期测量)，且呈浓度依赖性。QT间期延长可导致一种称为尖端扭转型室性心动过速的室性心动过速，可导致晕厥、癫痫发作和/或死亡。应在基线、开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗后7天以及临床指示和剂量调整后定期进行心电图检查。
尼洛替尼/尼罗替尼不应用于低钾血症、低镁血症或长QT综合征患者。开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗前，定期检测电解质、钙和镁的血液水平。开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗前，必须纠正低钾血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测这些电解质。
当尼洛替尼/尼罗替尼与已知可能延长QT的食物和/或强效CYP3A4抑制剂和/或药品一起不当服用时，可能会导致QT间隔时间显著延长。因此，必须避免与食物同时服用，并应避免与已知可能延长QT的强效CYP3A4抑制剂和/或药品同时服用。低钾血症和低镁血症的存在可能会进一步延长QT间期。
4.心脏和动脉血管闭塞事件：心血管事件(包括动脉血管闭塞事件)是在一项针对新诊断的CML患者的随机临床试验中报告的，并在接受尼洛替尼/尼罗替尼治疗的患者的上市后报告中观察到。临床试验中治疗的中位时间为60个月，在尼洛替尼/尼罗替尼 300和400 mg每日两次组中，心血管事件(包括动脉血管闭塞事件)发生率分别为9%和15%，在伊马替尼组中发生率为3.2%。这些包括病例
心血管事件，包括缺血性心脏病相关的心脏事件(在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg和400 mg每日两次组中分别为5%和9%，在伊马替尼组中为2.5%)，外周动脉闭塞性疾病(在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg和400 mg每日两次组中分别为3.6%和2.9%，在伊马替尼组中为0%)，以及缺血性脑血管事件(在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg和400 mg每日两次组中分别为1.4%和3.2%如果出现心血管事件的急性体征或症状，建议患者立即就医。在尼洛替尼/尼罗替尼治疗期间，应根据标准指南评估患者的心血管状态，监测心血管风险因素并积极管理。
5.胰腺炎与血清脂肪酶升高：尼洛替尼/尼罗替尼可导致血清脂肪酶升高。有胰腺炎病史的患者血清脂肪酶升高的风险更大。如果脂肪酶升高伴有腹部症状，则中断给药并考虑适当的诊断以排除胰腺炎。每月或根据临床指示检测血清脂肪酶水平。
6.肝中毒：根据胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶升高测定，尼洛替尼/尼罗替尼可能导致肝毒性。报告3-4级胆红素、AST和ALT升高的儿童患者频率高于成人患者。每月或按照临床指示监测肝功能检测，并在调整剂量后进行监测。。
7.电解质异常：使用尼洛替尼/尼罗替尼可导致低磷血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症和低钠血症。在开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗之前和治疗期间纠正电解质异常。在治疗期间定期监测这些电解质。
8.肿瘤溶解综合征：在接受尼洛替尼/尼罗替尼治疗的耐药或不耐受CML患者中，曾报告有肿瘤溶解综合征(TLS)病例。恶性疾病进展、高白细胞(WBC)计数和/或脱水出现在大多数病例中。由于存在TLS的可能性，在开始使用尼洛替尼/尼罗替尼治疗之前，应保持足够的水化并校正尿酸水平。
9.出血：接受尼洛替尼/尼罗替尼治疗的CML患者中发生了严重的出血事件，包括致命事件。在一项对新诊断为慢性期Ph+ CML的患者进行的随机试验中，比较了尼洛替尼/尼罗替尼和伊马替尼，在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次组中1.1%的患者、尼洛替尼/尼罗替尼 400 mg每日两次组中1.8%的患者和伊马替尼组中0.4%的患者中发生3级或4级出血。在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次和400 mg每日两次组中分别有2.9%和5%的患者发生GI出血，在伊马替尼组中分别有1.4%的患者发生GI出血。在尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次和400 mg每日两次组中，分别有0.7%和1.4%的患者发生3级或4级事件，在伊马替尼组中无患者发生。监测出血的体征和症状，并根据需要进行药物管理。
10.全胃切除术：由于全胃切除患者的尼洛替尼/尼罗替尼暴露量减少，因此应对这些患者进行更频繁的监测。考虑增加全胃切除患者的剂量或采用替代疗法。
11.乳糖：由于胶囊中含有乳糖，对于半乳糖不耐受、严重乳糖酶缺乏伴严重程度的含乳糖产品不耐受或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者，不建议使用尼洛替尼/尼罗替尼。
12.监测实验室测试：前2个月应每2周进行一次全血细胞计数，之后每月进行一次。在治疗前和定期进行化学检查，包括电解质、钙、镁、肝酶、血脂和葡萄糖。应在基线、开始治疗后7天及之后定期以及剂量调整后采集心电图。在尼洛替尼/尼罗替尼治疗的第一年定期监测血脂水平和血糖，在慢性治疗期间至少每年一次。如果需要使用任何HMG-CoA还原酶抑制剂(降脂药物)治疗血脂升高，在开始治疗前应评估药物间相互作用的可能性，因为某些HMG-CoA还原酶抑制剂会通过CYP3A4途径进行代谢。开始使用尼洛替尼/尼罗替尼治疗前评估血糖水平，并根据临床指示在治疗期间进行监测。如果检测结果证明需要治疗，医生应遵循当地的执业标准和治疗指南。
13.液体潴留：在对新诊断为慢性期Ph+ CML的患者进行的随机试验中，分别有3.9%和2.9%的患者在接受尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次和400 mg每日两次治疗时出现严重(3级或4级)液体潴留，有2.5%的患者在接受伊马替尼治疗时出现严重液体潴留。分别在2.2%和1.1%接受尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次和400 mg每日两次治疗的患者以及2.1%接受伊马替尼治疗的患者中观察到积液(包括胸腔积液、心包积液、腹水)或肺水肿。分别有0.7%和0.4%接受尼洛替尼/尼罗替尼 300 mg每日两次和400 mg每日两次治疗的患者出现严重积液(3级或4级)，且没有接受伊马替尼治疗的患者出现积液。在上市后报告中也观察到了类似事件。在尼洛替尼/尼罗替尼治疗期间，监测患者是否有严重液体潴留的体征(如意外的快速体重增加或肿胀)以及呼吸或心脏损害的症状(如气促)；评估病因并对患者进行相应治疗。
14.对儿童患者生长发育的影响：据报告，在接受尼洛替尼/尼罗替尼治疗的慢性期Ph+ CML患儿中出现了生长迟缓。在一项儿科试验中，58名Ph+ CML患者处于慢性期，中位暴露量为56.7个月，在8名患者中观察到生长减速(自基线穿过至少两条主要高度百分位线):5名(9%)自基线穿过两条主要百分位线，3名(5%)自基线穿过3条主要百分位线(百分位线:第5、10、25、50、75、90和95)。基线时小于12岁的儿童生长减速更明显。3名患者(5%)报告了与生长迟缓相关的不良反应。监测接受尼洛替尼/尼罗替尼治疗的儿童患者的生长发育情况。
16.胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇服用尼洛替尼/尼罗替尼会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，器官发生期间对妊娠大鼠和兔给予尼洛替尼/尼罗替尼会导致不良发育结局，包括大鼠中的胚胎-胎儿致死/胎仔效应(小肾乳头、胎仔水肿和骨骼变异)以及曲线下母体区域(AUC)约2和的胎仔再吸收增加和兔中的胎仔骨骼变异分别是接受推荐剂量的患者AUC的0.5倍。
告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在治疗期间和最后一次给药后14天内使用有效避孕方法。
新诊断的患者必须在失去主要分子应答[(MMR，对应于MR3.0或= BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS]后4周内重新开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗。
对包括伊马替尼在内的既往治疗有耐药性或不耐受的患者必须在MMR丢失或MR4.0确认丢失(间隔至少4周的两次连续测量显示MR4.0丢失，对应于= BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS)后4周内重新开始尼洛替尼/尼罗替尼治疗。
对于在重新开始治疗三个月后未能达到MMR的患者，应进行BCR-ABL激酶结构域突变检测。
在失去分子应答后重新开始治疗的患者中监测BCR-ABL转录物水平每4周监测一次因分子应答定量丧失而重新开始使用尼洛替尼/尼罗替尼治疗的患者的CBC和BCR-ABL转录物，直至重新建立主要分子应答，然后每12周监测一次。
尼洛替尼/尼罗替尼国内早已经上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，由于各地医保政策不同，报销的比例差异巨大，医保后价格大约在7000~11000元左右，规格为150mg*120粒，具体价格请咨询当地药房或者医保局。国外的尼洛替尼/尼罗替尼主要是原研药，辉瑞原研药价格高达28000元左右；还有比较便宜的印度原研药，规格200mg*28粒价格大约在2150元左右，且国外原研药同国内尼洛替尼/尼罗替尼药物成分基本一致。
