舒尼替尼最新消息
发布时间：2024-05-28 点击量： 次
Bezuclastinib 联合舒尼替尼在 R/R 二线 GIST 中显示出令人鼓舞的安全性和有效性根据 3 期 Peak 试验第 1 部分的早期结果，bezuclastinib（CGT9486，以前的 PLX9486）和舒尼替尼（Sutent）的组合具有可耐受的安全性，并在胃肠道间质瘤（GIST）患者中显示出临床活性的早期信号。
联合治疗中出现的大多数治疗引起的不良反应 (TEAE) 都是低度且可逆的，并且 3 级或更高级别的不良反应 (AE) 发生率较低。
约 80% 的 GIST 患者在诊断时发现激活KIT突变，最常见于外显子 11 和 9。尽管 TKI 伊马替尼（格列卫）可抑制主要KIT突变，但 60% 的 GIST 肿瘤在治疗后 2 年内对伊马替尼产生耐药性治疗。
研究中的 TKI bezuclastinib可抑制外显子 9、11、17 和 18 中的KIT突变。舒尼替尼是另一种被批准用于治疗 GIST 的 TKI，针对外显子 9、11、13 和 14 中的KIT突变。因此，bezuclastinib的组合舒尼替尼针对 GIST 的原发性和继发性突变。
此外，在一项 1/2 期试验 (NCT02401815) 中，接受过中位数 3 种既往治疗的复发/难治性 GIST 患者在接受 Bezuclastinib 和舒尼替尼联合治疗后获得了临床获益，并且该联合治疗具有可接受的安全性。
第 1a 部分（已完成入组）的目标是确定 bezuclastinib 与舒尼替尼联合使用的优化配方的剂量，该剂量可达到根据先前 1/2 期 Bezuclastinib 和舒尼替尼在 GIST 患者中的临床数据定义的目标药物暴露量。第 1a 部分的主要终点是确定 bezuclastinib 的药代动力学。第 1b 部分已完成入组，其目的是描述bezuclastinib和舒尼替尼之间的潜在相互作用，主要终点是确定bezuclastinib和舒尼替尼的药代动力学以及舒尼替尼的主要活性代谢物。第 2 部分开放招募，其目标是确定 bezuclastinib 加舒尼替尼与单独舒尼替尼的疗效，根据 mRECIST v1.1 标准，主要终点为无进展生存期。
Peak 的第 1a 部分是针对 19 名患者的优化配方导入。第 1 组 (n = 5) 接受 300 mg 每日一次bezuclastinib加 37.5 mg 每日一次舒尼替尼治疗。第 2 组接受每日一次 600 毫克bezuclastinib加每日一次 37.5 毫克舒尼替尼。扩展队列 (n = 9) 还接受了 600 mg 每日一次的bezuclastinib加上 37.5 mg 每日一次的舒尼替尼，该剂量被选为第 1b 部分和第 2 部分的剂量，将并行进行。在所有第 1a 部分队列中，舒尼替尼治疗从第 2 天开始。第 1b 部分招募了大约 20 名患者，研究了贝祖拉替尼或舒尼替尼作为单一疗法为期 2 周，然后是贝祖拉替尼加舒尼替尼。第 2 部分旨在招募 388 名患者，随机分配患者 1：1 接受所选剂量的贝祖拉替尼加舒尼替尼或每天 37.5 毫克的舒尼替尼单药治疗。
截至数据截止日期 2023 年 3 月 29 日，第 1 部分共有 39 名患者接受治疗：第 1a 部分有 19 名患者，第 1b 部分有 20 名患者。在第 1a 部分中，5 名患者接受了每天 300 mg 的bezuclastinib起始剂量，其中 3 名患者选择将剂量增加至每天 600 mg，14 名患者接受了每天 600 mg 的bezuclastinib。在第 1b 部分中，患者被随机分配接受每天 600 mg 的bezuclastinib或每天 37.5 毫克的舒尼替尼治疗，持续两周，然后接受bezuclastinib加舒尼替尼的联合治疗。截至数据截止日期，在第 1 部分接受治疗的患者中，有 25 名仍在接受研究治疗。
总共，第 1 部分中 17.9% (n = 7)、28.2% (n = 11) 和 53.8% (n = 21) 的患者既往接受过 1 种、2 种和至少 3 种 TKI。此外，分别有 23.1% (n = 9) 和 87.2% (n = 34) 的患者既往接受过放疗和抗癌手术。诊断时的原发肿瘤位置包括胃（20.5%；n = 8）、小肠（56.4%；n = 22）和其他腹部位置（23.1%；n = 9）。第 1 部分中的患者在外显子 9（23.1%；n = 9）、外显子 11（69.2%；n = 27）和其他或未知位置（10.3%；n = 4）有主要突变。第 1b 部分中的一名患者在外显子 9 和外显子 11 上均存在主要突变。
所有原因中最常见的任何级别的 TEAE 包括腹泻 (44%)、疲劳 (41%)、恶心 (33%)、头发颜色变化 (23%)、高血压 (21%)、味觉障碍 (21%)、胃食管反流病 (GERD) (18%)、腹痛、头痛和皮疹（各占 15%）。在第 1a 部分中，最常见的 3 级或以上 TEAE 是腹泻和高血压（各占 11%）。在第 1b 部分中，最常见的 3 级或以上 TEAE 是高血压（10%）。
最常见的任何级别的实验室 TEAE 是中性粒细胞减少症和天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高（各占 39%）、丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高和白细胞 (WBC) 计数减少（各占 36%）、贫血（21%） ）、低磷血症（18%）、血肌酐水平升高、低钠血症和血小板减少症（各占 15%）。在第 1a 部分中，最常见的 3 级或更高级别的实验室 TEAE 是 AST 升高、贫血和血小板减少，每种情况均发生在 5% 的患者中。在第 1b 部分中，最常见的 3 级或以上实验室 TEAE 是中性粒细胞减少症 (10%)、ALT 升高和 WBC 计数减少（各占 5%）。
23% (n = 9) 的患者出现与 TEAE 相关的任何研究药物的剂量减少。 2 名患者因 TEAE 而停止治疗，其中 1 名患者出现 2 级皮疹，1 名患者出现 1 级腹痛和 3 级腹泻。
两名患者出现了可能与研究药物相关的严重不良事件。其中一名患者出现 2 级中性粒细胞计数减少和发热，以及 3 级血小板计数减少，另一名患者出现 2 级细菌性腹膜炎和 3 级发热性中性粒细胞减少症。
关于药代动力学，每日一次给予贝祖拉替尼和 37.5 mg 舒尼替尼后，贝祖拉替尼的稳态暴露量以大致与剂量成比例的方式从 300 mg 增加至 600 mg。
第 1a 部分数据支持选择 600 毫克bezuclastinib和 37.5 毫克舒尼替尼作为 Peak 研究第 1b 部分和第 2 部分的剂量。
在第 1 部分中既往仅接受过伊马替尼 (n = 6) 或至少接受过 2 种 TKI (n = 25) 的疗效可评估患者子集中，疾病控制率 (DCR) 为 54.8% (n = 17/31) ），包括先前仅使用伊马替尼组（即参与 Peak 第 2 部分的人群）的 100.0% DCR，以及 2 种或更多先前治疗组中的 44.0% (n = 11) DCR。总共有 12.9% (n = 4)、71.0% (n = 22) 和 16.1% (n = 5) 的患者达到了部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展的最佳总体缓解 ( PD），分别。在既往接受过伊马替尼治疗的患者组中，PR、SD 和 PD 率分别为 16.7% (n = 1)、83.3% (n = 5) 和 0%。在既往至少接受过 2 种 TKI 治疗的患者组中，PR、SD 和 PD 率分别为 12.0% (n = 3)、68.0% (n = 17) 和 20.0% (n = 5)。中位反应时间为 4.2 个周期（范围，2.0-8.0）。
虽然还不够成熟，无法估计中位无进展生存期，但迄今为止获得的疗效数据支持对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤（包括经过大量预处理的肿瘤）进行持久疾病控制的潜力。
