去纤苷（Defibrotide）肝小静脉闭塞性疾病的疗效
发布时间：2023-03-24 点击量： 次
造血干细胞移植(HSCT)已经成为许多血液恶性肿瘤、特定实体瘤和一些非恶性疾病的标准治疗方法。然而，它可能伴随着严重的并发症，特别是静脉闭塞性疾病(VOD)。大约14 %的HSCT患者发展为VOD，尽管据报道发病率高达60 %。儿童发病率较高，部分原因是某些恶性和遗传性疾病与HSCT期间VOD风险显著增加有关。VOD也可能发生在接受侵袭性化疗方案的癌症患者中，并且在实体器官移植后有报道。VOD表现出不同的严重程度，从轻度VOD(自限性且无需治疗)到重度VOD(死亡率超过80 %)。
2013年10月，欧盟委员会批准了去纤苷(Defitelio Gentium SpA)在HSCT疗法中用于治疗成人和1个月以上婴儿的严重肝性VOD的上市许可。去纤苷是欧洲第一个被批准用于治疗严重VOD的药物。
重度VOD定义为存在多器官衰竭(MOF)的VOD。这可能包括肺衰竭(氧饱和度[S02] <90 %和/或呼吸机依赖)；肾衰竭(血清肌酐加倍和/或透析依赖性)和中枢神经系统(CNS)异常(意识模糊、脑病和昏迷)。VOD的症状可能包括疼痛性肝肿大、黄疸(血清胆红素≥2 mg/dl，34.2 mmol/l)、液体潴留、体重增加(≥5 %)、腹水，通常在HSCT后的前3-4周发作，且无其他原因。VOD的某些临床症状，包括胆红素水平快速升高和体重快速增加，与不良预后有关。到目前为止，MOF的早期症状，包括氧需求、肾功能障碍和脑病，是致命结果的强预测因素。
去纤苷是来源于猪肠粘膜的寡核苷酸的复杂混合物，通过DNA的受控解聚来制备。去纤苷目前在欧盟被批准在HSCT疗法中用于治疗严重的肝脏VOD。它适用于成人、青少年、儿童和1个月以上的婴儿。
去纤苷的作用机制尚未完全阐明，但临床前研究表明，它与血管内皮上参与细胞调节的多个位点结合，包括腺苷受体，提供促进保护活化内皮细胞的刺激。它还通过调节临界内皮应激反应来预防HSCT患者的内皮损伤。在HSCT，用于预处理方案的免疫抑制药物包括环孢素(CSA)、他克莫司(TAC)和西罗莫司(SIR)；这些诱导粘附受体如ICAM-1的表达增加，以及增加细胞外基质对循环血小板的反应性。去纤苷减弱了这些作用，保护内皮细胞免受氟达拉滨介导的凋亡25并抑制乙酰肝素酶的表达。
除了其对内皮细胞保护的作用外，预计去纤苷通过选择性增加前列腺素I2和E2水平，导致微血管细胞中组织纤溶酶原激活物表达增加和t-PA功能降低，从而发挥抗血栓形成作用并恢复血栓纤维蛋白溶解平衡。去纤苷也抑制TF，减弱HSCT23后血管性血友病因子表达的增加，并具有弱的纤溶活性在试管内。
几项研究显示了去纤苷在严重VOD中的有效性和安全性证据。一项II期剂量发现研究证实，在接受25或40mg/kg/天剂量治疗的患者之间，完全缓解(CR)或存活率没有显著差异。因此，建立了目前的治疗方案，包括每6小时静脉注射去纤苷6.25mg/kg(25mg/kg/天)，建议治疗持续至少21天，并持续至严重VOD的症状和体征消失。
导致欧盟批准去纤苷的关键试验是一项历史对照、多中心、开放性III期研究，该研究证明了去纤苷25mg/kg/天对严重VOD患者的疗效。由于伴有MOF的严重VOD危及生命，一项将患者随机分配到安慰剂组或最佳支持治疗组的试验因伦理问题而被拒绝。与历史对照组(n=32)相比，接受去纤苷治疗的患者(n=102)在第100天的CR和生存率显著增加:CR为24 %，而历史对照组为9%；第100天的存活率为38 %,而历史对照组为25 %。在儿童中，第100天的CR为36 %,而历史对照组为7 %;p=0.04。治疗组和对照组的出血性不良事件(AE)相似(65 %比69%)；18 %接受治疗的患者出现了导致停药的药物相关毒性。
自2007年以来，去纤苷已通过前瞻性治疗-研究新药(T-IND)扩大准入方案在美国上市。这是迄今为止对去纤苷治疗HSCT患者和化疗后发生VOD的患者(即非HSCT患者)进行的最大规模的前瞻性评估，包括近300例严重VOD患者。该研究正在进行中，迄今为止，已有659名患者入选。主要终点是总胆红素< 2 mg/dl的CR和MOF的消退。
也有关于整个后HSCT队列(n=425)的数据，尽管应该注意到这包括141例非严重VOD患者(33 %)。这些数据表明，儿童(≤16岁)的完全缓解率较高(41 %对27%；p=0.0038)和存活率(60 %对49%；p=0.0203)，证明了该药物在儿科人群中的重要性。在T-IND的严重VOD后HSCT患者中观察到的结果与III期研究中的去纤苷患者一致:CR分别为29 %和33 %，存活率分别为48 %和55 %。
毒性一般可控制:21 %的患者出现AE，主要为出血，包括肺出血(6 %)、消化道出血(7 %)、鼻出血(3 %)、血尿(2 %)和低血压(4 %)，包括导致15 %患者停药的去纤苷相关事件。同种异体HSCT患者的全级移植物抗宿主病(GvHD)水平较低，为11 %。
去纤苷目前还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买，需要通过国外购买渠道购买去纤苷。国外去纤苷只有原研药，没有仿制药，原研药价格比较便宜的是土耳其原研药，价格大约19000元左右，价格还是十分高昂的。
