色瑞替尼抑制作用全面解析
发布时间：2018-09-27 点击量： 次
色瑞替尼抑制作用全面解析。onyS.K.教授在2017年3月30日，在香港中文大学Mok发表了一篇关于癌症治疗评论的综述。该系统回顾了第二代ALK抑制剂coloriline的基础研究，药代动力学，临床研究，毒性和治疗。下面由海得康进口药品网来介绍一下。
介绍
2007年，首次在NSCLC发现ALK与EML4基因融合，其他ALK融合变异体陆续发现。ALK阳性NSCLC约占2%~6%，在年轻、不吸烟肺腺癌中发生率更高。基础和临床研究迅速展开，研发出一系列ALK抑制剂。2011年FDA批准第一个ALK抑制剂克唑替尼及伴随诊断FISH，FISH也成为ALK检测金标准。
克唑替尼的有效率约60%，PFS时间8~11个月，但耐药不可避免，且存在原发耐药问题。因克唑替尼透过血脑屏障能力有限，中枢神经系统（CNS）是最常见的复发部位。回顾PROFILE1005和1007研究，克唑替尼颅内有效率较全身ORR明显下降（18%对比53%）。克唑替尼耐药机制主要包括ALK耐药突变和旁路激活，最常见的L1196M突变导致酪氨酸激酶结构域改变，但仍依赖ALK通路；旁路激活如HSP90、EGFR或PI3K/AKT/m-TOR等下游信号改变。新一代药物抑制ALK活性更强，FDA先后批准色瑞替尼、艾乐替尼，X-396、lorlatinib和brigatinib正在临床研究。
色瑞替尼为高选择、高效、口服二代ALK抑制剂，根据1期研究出色的安全性和有效性数据，2014年4月FDA批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受ALK阳性转移性NSCLC。
基础研究
色瑞替尼抑制ALK能力约为克唑替尼的20倍（IC50值0.15nM对比3nM，表1）。在 ALK阳性NSCLC细胞系H2228和H3122中，色瑞替尼抑制能力是克唑替尼的28倍和39倍。克唑替尼可抑制MET和ALK，色瑞替尼对MET无作用。色瑞替尼抑制ROS1和IGF-1R ，但以ALK为主。色瑞替尼抑制ROS1、IGF-1R和 MET的IC50值分别为142nM,410nM和1339nM。
色瑞替尼抑制体内肿瘤生长时间（H2228小鼠模型上100%肿瘤退缩）比克唑替尼更长（图1）。治疗2周后，克唑替尼和色瑞替尼均观察到肿瘤退缩，但色瑞替尼治疗（50mg/kg）治疗结束后持续完全缓解4个月，而克唑替尼（100mg/kg）2周后肿瘤就开始生长。另外，在鼠应用的100mg/kg克唑替尼剂量比人最大耐受剂量（克唑替尼 250mg，每日2次）高3~5倍，但是25–50mg/kg给鼠剂量与人750mg剂量相似。
色瑞替尼可克服克唑替尼获得性耐药，抑制突变靶点包括L1196M、 G1269A、 S1206Y和 I1171T（表1）。在异种移瘤植模型中，色瑞替尼25mg/kg比克唑替尼100mg/kg可更有效抑制携带L1196M突变肿瘤。色瑞替尼可透过血脑屏障，脑血浓度比值15%。
药代动力学参数和剂量
据鼠10%严重毒性发生率确认人体起始剂量50mg。在剂量爬坡研究中，起始剂量为50mg，21天为一个周期。推荐2期研究剂量为750mg。超过750mg胃肠道毒性如低级别的恶心和呕吐、腹泻增加。多周期治疗后可出现发生率较低胃肠道毒性和转氨酶升高。
750mg剂量下，色瑞替尼6小时后达到最大药物浓度（Cmax），血浆终末半衰期约为40小时。平均Cmax800±205ng/mL。50mg~750mg区间内随剂量增加AUC和Cmax增加。重复给予750mg，15天后达到稳定浓度。色瑞替尼重复给药后浓度会明显增加，终末半衰期41小时。
空腹色瑞替尼产生有效抗肿瘤剂量400mg~750mg。进食可增加色瑞替尼浓度，使用500mg色瑞替尼，与空腹比较，低脂肪和高脂肪进食，Cmax增加43%和41%，AUC增加73%和 58%。进食少量快餐后，使用750mg色瑞替尼，较空腹Cmax和 AUC分别增加45%和54%。因此FDA建议色瑞替尼口服2小时前后不要进食，避免增加药物浓度，而克唑替尼与进食无关。目前色瑞替尼与进食时间关系研究（NCT02299505）正在进行。
色瑞替尼血浆蛋白结合率97%，为细胞色素P450亚型(CYP)3A底物，通过CYP3A酶代谢清除，＞90%经胃肠道排除。强CYP3A4抑制剂酮康唑，增加色瑞替尼AUC和Cmax分别为20.9倍和22%，强CYP3A诱导剂利福平，降低色瑞替尼AUC和Cmax分别为70%和44%。因此避免色瑞替尼与强CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用。
临床研究
1期剂量爬坡ASCEND-1研究，纳入ALK阳性（FISH确认）晚期局部晚期或转移性NSCLC，PS评分0~2分，有或无稳定脑转移。300mg及以下剂量色瑞替尼，确认ORR为25%。114例400mg以上患者ORR58%，既往克唑替尼治疗过80例患者的ORR为56%。接受推荐剂量750mg，随访超过1年患者为246例，色瑞替尼对初治和经治及脑转移患者均有效。基线脑转移发生率50.4%，42.7%接受三线及以上多次治疗，83例ALK未治疗患者ORR为72.3%，163例ALK抑制剂治疗过患者ORR56.4%，ALK未治疗和治疗过的中位DOR分别为17.0个月和8.3个月，中位PFS18.4个月和6.9个月，中位OS未达到和16.7个月。色瑞替尼对于脑转移有效，回顾性纳入94例可评估脑转移患者，19例未经ALK抑制剂者，中位至颅内有效时间为9.9周，颅内疾病控制率（IDCR）为78.9%；75例既往ALK抑制剂治疗者，中位至颅内有效时间6.1周，IDCR为65.3%，IDCR与既往是否放疗无关。
单臂、开放2期ASCEND-2研究中，纳入了既往化疗或克唑替尼治疗进展的104例患者。有效性与ASCEND-1研究一致。40例基线无脑转移者ORR为52.5%，100例基线脑转移者ORR33%，无脑转移者中位DOR10.3个月，PFS11.3个月；既往基线脑转移DOR9.2个月，PFS5.4个月。
安全性
色瑞替尼毒性可控、可治疗。不良反应的发生率和类型在各研究中数据一致。ASCEND-1研究中，最常见1~2级AEs为腹泻、恶心和呕吐，因1级恶心导致治疗不连续。怀疑与治疗相关3~4级或更加严重AE发生率分别为50.8%和 11.8%。最常见3~4级AEs为ALT和AST升高，发生率29.7%和 10.2%，未出现Hy’s定律。其他罕见但重要AEs有间质性肺病、肺炎和QT间期延长和心动过缓，通过减量或中断治疗可逆转。色瑞替尼治疗相关死亡2例，1例间质性肺病、1例因感染和缺血性肝病导致多脏器功能衰竭。246例ASCEND-1研究，73.6%至少发生一次治疗中断，61.8%至少一次减量（150mg），26%经过2次或以上的减量。中位平均剂量为664mg。AEs是导致剂量中断或减量主要原因，因为AE导致治疗停止发生率约10%。
毒性管理
不良反应经处理后无需中断色瑞替尼治疗。主动监测不良事件、、评价合并用药或存在并发症与AEs关系，积极治疗胃肠道毒性，必要时调整药物剂量或中断治疗。每次剂量调整150mg。
注意监测肝功能，如果出现ALT/AST升高，中断治疗可恢复。如发生腹泻，推荐给予止泻治疗。轻度呕吐按常规处理。明显腹泻、恶心和/或呕吐可能要求剂量中断，症状缓解后，降低药物剂量（减少150mg）。如患者特别关注胃肠道毒性，治疗开始时给予支持治疗，预防性处理可减轻胃肠道毒性。根据药品说明书，需要空腹口服使用色瑞替尼（2小时不能进食），但少量进食可减轻恶心症状。随机、开放评价低剂量色瑞替尼（450mg和 600mg）与低脂肪饮食对比空腹750mg在疗效有保证同时降低毒性的研究正在进行。NCT02299505）。
小结
Coloritinib可克服克唑替尼的耐药性，对ALK抑制剂和未治疗的ALK阳性NSCLC均有效，特别是脑转移，安全性和毒性均可控制。
综上，介绍了色瑞替尼抑制作用全方位解读，相信通过这篇文章的学习，你已经对色瑞替尼有了较为全面的了解，如果你想了解更多关于色瑞替尼的知识，你也可以咨询海得康线上客服，为您做专业解答，每一个客服后面都有一个专业的医疗团队。
