司美替尼（Selumetinib）的药代动力学性质

在儿科患者(3至≤ 18岁)每日两次的25 mg/m2推荐剂量下，几何平均值(变异系数[CV%])最大血浆浓度(Cmax)为731 (62%) ng/mL，第一次给药后血浆药物浓度曲线下面积(AUC0-12)为2009(35%)ng·h/mL。每日两次给药时，在稳定状态下观察到~1.1倍的最小蓄积量。

在儿科患者中，剂量水平为25 mg/m2时，司美替尼的表观口服清除率为8.8 L/h，平均稳态表观分布体积为78 L，平均消除半衰期为6.2小时。

1.吸收

在健康成人受试者中，司美替尼的平均绝对口服生物利用度为62%。口服给药后，司美替尼被迅速吸收，在给药后1-1.5小时之间产生稳态血浆浓度峰值(Tmax)。

2..分布

在儿科患者中，20至30 mg/m2剂量范围内的司美替尼稳态平均表观分布体积在78至171 L之间，表明中度分布到组织中。

人的体外血浆蛋白结合率为98.4%。与α-1酸性糖蛋白(< 35%)相比，Selumetinib主要与血清白蛋白结合(96.1%)。

3..生物转化

在体外，司美替尼会发生1期代谢反应，包括侧链氧化、N-去甲基化和侧链缺失，从而形成酰胺和酸代谢产物。CYP3A4是负责司美替尼氧化代谢的主要异构体，CYP2C19、CYP2C9、CYP2E1和CYP3A5的参与程度较低。体外研究表明，司美替尼还会发生直接的2期代谢反应，形成葡萄糖醛酸结合物，主要涉及酶UGT1A1和UGT1A3。葡萄苷酸化是涉及几种UGT亚型的司美替尼1期代谢产物的一种重要消除途径。

健康男性受试者接受14C-司美替尼口服给药后，未改变的司美替尼(40%的放射性)与其他代谢产物(包括咪唑代谢产物的葡萄苷酸)(M2；22%)，司美替尼葡糖醛酸苷(M4；7%)、N-去甲基selumetinib(M8；3%)和N-去甲基羧酸(M114%)占人血浆中循环放射性的大部分。n-去甲基司美替尼在人血浆中的浓度低于10%，但其效力约为母体化合物的3至5倍，约占总药理活性的21%至35%。

4.相互作用

在体外，司美替尼不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP2E1的抑制剂。在体外，司美替尼不是CYP1A2和CYP2B6的诱导剂。在体外，司美替尼是CYP3A4的诱导剂，然而，预计其不具有临床相关性。

在体外，司美替尼可抑制UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6和UGT1A9，但这些作用预计不具有临床相关性。

5.与转运蛋白的相互作用

基于体外研究，司美替尼是BCRP和P-gp转运体的底物，但不太可能发生临床相关的药物相互作用。体外研究表明，在推荐的儿科剂量下，司美替尼不会抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、MATE1和MATE2K。不能排除对OAT3伴随给药底物药代动力学的临床相关影响。

6..淘汰

在健康成人受试者中，单次口服75 mg剂量的放射性标记司美替尼后，到9天的样本采集时，在粪便中回收了59%的剂量(19%未改变)，而在尿液中发现了33%的给药剂量(<母体剂量的1%)。

目前司美替尼还没有在国内上市，更不存在医保报销，目前阿斯利康原研药规格10mg*60粒价格大约60000元左右，规格25mg*60粒大约150000左右，具体请咨询海得康医学顾问。

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