在BRAF V600E阳性转移性结肠直肠癌和其他癌症中联合应用BRAF和EGFR抑制的Ib/II期试验:EVICT(厄洛替尼和维莫非尼联合试验)研究
发布时间：2023-05-26 点击量： 次
维莫非尼是首个被批准用于治疗BRAF V600E突变黑色素瘤的BRAF抑制剂，并且在其他BRAF V600E突变的癌症类型(如非小细胞肺癌、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌)中也显示出抗肿瘤活性。尽管临床前研究强调了维莫非尼和小分子EGFR抑制剂、吉非替尼或厄洛替尼联合治疗结直肠癌的有效性，但这种治疗策略尚未在临床研究中进行研究。在此基础上，我们开展了一项Ib/II期试验，评估维莫非尼和厄洛替尼联合治疗BRAF V600E阳性mCRC和其他癌症患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。此外，进行早期FDG-PET扫描和系列ctDNA分析，以评估它们在预测反应和理解联合治疗耐药机制方面的效用。
研究治疗：维莫非尼的起始剂量为960 mg，每天两次，厄洛替尼的起始剂量为100 mg，每天一次(剂量水平d 1)，维莫非尼的最大计划剂量为960 mg，每天两次，厄洛替尼的最大计划剂量为150 mg，每天一次(剂量水平D2；图1A)。用两种药物治疗一系列3名患者的队列，并观察至少4周。最大耐受剂量被定义为在DLT评估期内< 33%的患者出现DLT的最高剂量。一旦达到剂量水平D2，在与研究安全性监测委员会讨论时，考虑所有可用的毒性信息，将组合剂量确定为RP2D。然后招募更多的患者在研究的剂量扩大阶段接受RP2D剂量。患者在连续28天的周期中接受口服维莫非尼和厄洛替尼，并继续治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性、死亡或撤销知情同意。在出现药物相关毒性的情况下，允许根据研究方案调整剂量。
安全：在治疗的前4周，观察剂量递增阶段的患者是否存在DLTs。DLT被定义为以下任何一种:QTc延长、腹泻、胃肠穿孔、总胆红素或肝转氨酶(ALT或AST)升高、Steven-Johnson综合征和不良事件通用术语标准(CTCAE) v4.03定义的严重程度至少为3级的发热性中性粒细胞减少症。此外，4级血液毒性(中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血)和中毒性表皮坏死松解症也被视为DLT。在基线时进行安全性评估，在DLT评估期间每周进行一次，此后每4周进行一次。
功效评估：基于RECIST v1.1，通过CT扫描对肿瘤缓解进行局部评估，在筛选时和开始研究治疗后每8周进行一次CT扫描，直至疾病进展。最佳总体反应被定义为从治疗开始到疾病进展所记录的最佳反应。如果在随后预定的CT评估中，至少在首次满足缓解标准后4周，该缓解保持不变，则认为客观缓解得到确认。
结果：纳入32例BRAF V600E阳性转移性结直肠癌(mCRC)患者和7例其他癌症患者。在剂量递增过程中未观察到剂量限制性毒性，选择维莫非尼 960 mg每日两次，厄洛替尼150 mg每日作为推荐的II期剂量。在31例可评估的mCRC患者和7例其他癌症患者中，总有效率分别为32%(10/31,16%(5/31)确诊)和43%(3/7)，临床获益率分别为65%和100%。早期的ctDNA动态可以预测治疗效果，连续的ctDNA监测揭示了与获得性治疗耐药性相关的不同的趋同基因组进化模式，频繁出现MAPK通路改变，包括多克隆KRAS、NRAS和MAP2K1突变，以及MET扩增。
结论：厄洛替尼和维莫非尼联合试验研究表明，两种口服抑制剂靶向BRAF和EGFR的安全新颖的组合。序列ctDNA的动态评估是一种有用的测量潜在的基因组变化，以应对这种组合和了解潜在的耐药机制。
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