AZD9291的治疗探索
发布时间：2019-06-18 点击量： 次
AZD9291的治疗探索！随着泰瑞莎（AZD9291）在国内的批准上市，三代EGFR-TKI靶向药物进入到常规的肺癌临床治疗中，为更多EGFR突变的患者带来了治疗希望，但也产生了一批三代TKI耐药的肺癌患者，今天海得康进口药品网小编综合既往研究，整理了关于三代TKI耐药机制及治疗探索的文献报道，希望能为大家带来治疗启示。
目前关于三代EGFR-TKI耐药的机制较多，主要是旁路激活及新发突变。而其中C797S、MET扩增、HER2扩增以及RAS通路激活研究较多，也探索了相应的治疗思路。
2016年ASCO上报道了43例使用Rociletinib（CO1686，另一种单带药物）耐药后的基因突变情况。
C797S突变
C797与T790一样，是EGFR 20外显子的基因，位于EGFR的酪氨酸激酶区。他们突变后可以导致EGFR蛋白构象发生改变，阻止药物与其结合。例如T790M的突变导致了一代药物的结合受阻，三代药物AZD9291、CO1686、WZ4002在发挥作用时通过与ATP结合口袋边缘的797的位置半胱氨酸残基形成共价键而与EGFR结合发挥药物抑制作用。而C797S的突变则阻碍了AZD9291的有效结合诱导耐药。
进一步研究发现，针对C797S的基因突变下一步的治疗策略与T790M突变的空间位置密切相关。当C797S与T790M突变位于不同染色体上时，称之为反式结构，可以采用一代与三代联合，分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。但如果位于同一条染色体上，称之为顺式结构，一三代靶向药物的联合无法解决。
EAI045联合西妥昔单抗
目前已知的一代至三代的药物都是竞争性结合于EGFR的ATP结合位点，而为了避免此处继发突变带来的耐药，另类的药物研发方向即远离ATP结合口袋的高特异性结合EGFR突变残基多肽末端（696-1022位点，包括野生型、L858R、 L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突变）的变构药物EAI045至此研发。研究表明，在与西妥昔单抗联合增效的情况下，EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。但必须注意，由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效，因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下，EAI045才能发挥作用。
Brigiation联合西妥昔单抗
Brigatinib（AP26113）是EGFR、ALK的双靶点药物，计算机模型分析显示，Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP结合口袋匹配，在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下，能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达，解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。
除了EGFR C797S的突变外，L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。
MET扩增
MET扩增在一代TKI及三代TKI药物耐药机制中都具有重要地位，MET属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。作为重要的旁路激活路径，MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI类药物的耐药。在三代CO1686耐药患者基因检测研究中，23%的患者出现了MET的扩增。AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。
了解了三代TKI耐药机制及治疗，我们就会避免用药的判断的失误，以防止用药期间出现特殊情况。最后，海得康希望广大患者关于AZD9291耐药后治疗的疗效有所了解和帮助。
AZD9291耐药了怎么办？
