用于治疗晚期胃肠间质瘤和其他肿瘤的匹米替比（Pimitespib）
发布时间：2023-12-14 点击量： 次
匹米替比（Pimitespib）是日本批准的第一个热休克蛋白90 (HSP90)抑制剂，适用于治疗经伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治疗后进展的胃肠道间质瘤(GIST)。在一项III期研究中，与安慰剂相比，pimitespib显著延长了无进展生存期(中位数为2.8个月对1.4个月；危害比0.51；95%可信区间为0.30–0.87；p = 0.006)。常见的治疗相关不良事件包括腹泻、食欲下降、血清肌酐升高、不适、恶心和眼部异常。正在研究pimitespib在其他肿瘤类型中的疗效和安全性，以及与其他抗癌疗法的联合用药。
热休克蛋白(HSP)是参与蛋白质折叠的分子伴侣，它们参与多种细胞过程。HSP表达在一系列人类肿瘤细胞中增加，其中HSPs通过调节致癌蛋白的形成和稳定性并防止其降解来促进癌细胞体内平衡。
胃肠道间质瘤是胃肠道的软组织肉瘤，由肌间神经丛中Cajal间质细胞的前体细胞发育而来，调节和维持胃肠道的运动。胃肠道间质瘤最常见于胃(60-65%的病例)和小肠(20-35%的病例),但也可能发生在食管、结肠和直肠(尽管频率低得多)。大约20-25%的胃间质瘤和40-50%的小肠间质瘤在临床上是恶性的。
手术是局部疾病的标准治疗方法；然而，手术切除后复发是常见的10–12尽管复发的风险取决于肿瘤的位置、大小和有丝分裂指数。此外，晚期或转移性GIST对标准化疗和放疗反应不佳。
pimitespib是首个在日本获得监管机构批准的HSP90抑制剂，目前用于治疗伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治疗后进展的胃肠道间质瘤。Pimitespib也正在接受伊马替尼失败后治疗GIST和其他实体瘤的临床评估。
Pimitespib具有口服活性，并在胃肠道间质瘤、胃癌、肺癌和白血病的动物模型中显示出抗肿瘤活性。Pimitespib与其他药物(包括硼替佐米、dabrafenib、selumetinib和tipifarnib)联合使用时，也显示出协同抗肿瘤活性在试管内和在活生物体内多发性骨髓瘤模型。有临床前数据表明，当与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂一起给药时，HSP90抑制剂(包括匹美司匹布)也可能具有协同抗癌作用或免疫检查点抑制剂。
Pimitespib诱导细胞凋亡并抑制癌细胞生长在试管内在GIST癌细胞系中装备激活；在伊马替尼耐药的GIST细胞系中观察到癌细胞增殖的抑制装备次级突变D820Y或D820V，以及伊马替尼未用药品系。Pimitespib降低了细胞内自我磷酸化的KIT水平，特别是在细胞内反式高尔基体的表面，突变的KIT倾向于在GIST细胞中积累。
在活生物体内pimitespib的抗肿瘤活性也见于GIST肿瘤的鼠异种移植模型，包括伊马替尼耐药肿瘤模型，与赋形剂治疗的动物相比，肿瘤大小显著减小，但体重没有显著减轻。符合在试管内结果，即使在异种移植肿瘤中，pimitespib也能诱导癌细胞凋亡并抑制其增殖。在小鼠盲肠GIST模型中装备-D820Y突变，与赋形剂治疗的对照动物相比，口服pimitespib显著降低了肿瘤体积。Pimitespib显著抑制肿瘤内KIT磷酸化，并抑制下游信号通路，包括磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK，以及Janus激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子(STAT)通路。
在表达人表皮生长因子受体2 (HER2)的胃癌的鼠异种移植模型中观察到类似的效果；用pimitespib治疗下调HER2、HER3和AKT水平，并抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK途径。Pimitespib还增强了人类癌细胞和人类肿瘤异种移植物的放射敏感性。
