巴瑞替尼（Baricitinib）药理作用
发布时间：2023-03-23 点击量： 次
巴瑞替尼（Baricitinib）是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAK是胞内酶，其传递细胞膜上细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号，以影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。在信号通路中，JAK磷酸化并激活信号转导子和转录激活子(STATs ),调节细胞内活性，包括基因表达。巴瑞替尼在JAKs点调节信号通路，阻止STATs的磷酸化和激活。
JAK酶通过它们的配对传递细胞因子信号(例如，JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2/JAK2，JAK2/TYK2)。在无细胞分离酶试验中，相对于JAK3，巴瑞替尼在JAK1、JAK2和TYK2具有更强的抑制能力。在人类白细胞中，巴里西替尼抑制由JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2或JAK2/TYK2介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化，其作用相当。然而，目前尚不清楚抑制特定JAK酶与治疗效果的相关性。
1.药效学：
巴瑞替尼抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化–在健康受试者的全血中，巴瑞替尼给药导致IL-6诱导的STAT3磷酸化的剂量依赖性抑制，在给药后约1小时观察到最大抑制，24小时后恢复至接近基线。使用IL-6或TPO作为刺激物观察到相似的抑制水平。
免疫球蛋白类–平均血清IgG、IgM和IgA值在开始使用奥利米安治疗后12周下降，并在至少52周内保持稳定。对于大多数患者，免疫球蛋白的变化发生在正常参考范围内。
c反应蛋白–在类风湿性关节炎患者中，血清C-反应蛋白(CRP)在开始使用奥利米安治疗后一周即出现下降，并在整个给药期间保持下降。
心脏电生理学–剂量为最大推荐剂量的10倍时，巴瑞替尼不会将QT间期延长至任何临床相关程度。
口服巴瑞替尼后，血浆浓度约在1小时达到峰值。在治疗剂量范围内，观察到全身暴露的剂量比例增加。巴瑞替尼的药代动力学不随时间变化。每日一次给药后，在2至3天内达到稳态浓度，积累最小。
吸收：巴瑞替尼的绝对生物利用度约为80%。对健康受试者的食物影响评估显示，高脂肪膳食降低了平均AUC和C最大分别降低了约11%和18%,并延迟了t最大差0.5小时。随餐给药与暴露的临床相关影响无关。在临床研究中，巴瑞替尼的给药与膳食无关。
分配：静脉给药后，分布体积为76 L，表明巴瑞替尼分布到组织中。巴瑞替尼大约50%与血浆蛋白结合，45%与血清蛋白结合。巴瑞替尼是Pgp、BCRP、OAT3和MATE2-K转运蛋白的底物，这些转运蛋白在药物分布中发挥作用。
淘汰：类风湿性关节炎和斑秃:巴立替尼在类风湿性关节炎患者体内的总清除率为8.9升/小时，在斑秃患者体内的总清除率为11升/小时。类风湿性关节炎和斑秃患者的消除半衰期约为12至16小时。
新冠肺炎:在插管并通过NG管或OG管给予巴瑞替尼的新冠肺炎患者中，巴瑞替尼的总体内清除率和半衰期分别为14.2 L/h和10.8小时。
新陈代谢–约6%的口服巴瑞替尼剂量被确定为代谢物(三种来自尿液，一种来自粪便)，CYP3A4被确定为主要代谢酶。血浆中未检测到巴瑞替尼的代谢物。
排泄–由于巴瑞替尼被确定为OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物，因此肾脏清除是巴瑞替尼通过过滤和主动分泌的主要清除机制在试管内研究。在一项临床药理学研究中，大约75%的给药剂量在尿液中消除，而大约20%的剂量在粪便中消除。巴瑞替尼主要以不变药物的形式在尿液(69%)和粪便(15%)中排出。
3.特定人群：
体重、性别、种族和年龄的影响：体重、性别、种族、民族和年龄对PK没有临床相关影响(AUC和C最大)的巴瑞替尼。内在因素对PK参数的平均影响(AUC和C最大)通常在巴瑞替尼的受试者间药代动力学变异性范围内。AUC和C的受试者间变异性(变异系数%)最大在类风湿性关节炎患者中，巴瑞替尼的有效率分别约为41%和22%。
肾功能损害的患者：与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度和ESRD(血液透析)肾功能损害亚组的巴瑞替尼全身暴露AUC分别增加了1.41倍、2.22倍、4.05倍和2.41倍。C增加的相应值最大分别是1.16倍、1.46倍、1.40倍和0.88倍。
肝功能受损的患者：巴瑞替尼全身暴露和C最大与肝功能正常的受试者相比，中度肝损伤组分别增加了1.19倍和1.08倍。
巴瑞替尼影响其他药物药代动力学的可能性：在体外，巴瑞替尼没有显著抑制或诱导细胞色素P450酶(cyp3a，1A2，2B6，2C8，2C9，2C19和2D6)的活性。在临床药理学研究中，辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮(CYP3A底物)与巴立替尼合用时，其药代动力学(PK)无临床意义的变化。
在试管内研究表明，巴瑞替尼不是转运蛋白P-糖蛋白(Pgp)或有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1的抑制剂。体外数据表明，巴瑞替尼确实抑制有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT2、OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT) 1、OCT2、OATP1B3、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和多药毒性挤压蛋白(MATE) 1和MATE2-K，但作为这些转运蛋白底物的药物的药代动力学不太可能发生临床意义上的变化。在临床药理学研究中，与巴瑞替尼合用时，对地高辛(Pgp底物)或甲氨蝶呤(几种转运蛋白的底物)的PK没有临床意义的影响。
其他药物影响巴瑞替尼药代动力学的可能性：在试管内研究表明，巴瑞替尼是一种CYP3A4底物。在临床药理学研究中，与酮康唑(CYP3A抑制剂)合用时，对巴瑞替尼的药代动力学没有影响。与氟康唑(CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制剂)或利福平(CYP3A诱导剂)合用时，巴瑞替尼的药代动力学无临床意义的变化。
在试管内研究表明，巴瑞替尼是OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物。在一项临床研究中，丙磺舒给药(强OAT3抑制剂)导致巴瑞替尼的AUC增加约2倍0-∞对C没有影响最大和t最大。然而，使用双氯芬酸和布洛芬(抑制潜力较小的OAT3抑制剂)进行的模拟预测对巴立替尼的PK影响极小。在临床药理学研究中，与环孢菌素(Pgp和BCRP抑制剂)合用时，对巴瑞替尼的药代动力学没有临床意义的影响。与氨甲喋呤(几种转运蛋白的底物)合用对巴瑞替尼的PK没有临床意义的影响。
巴瑞替尼已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，由于各地医保报销政策不同，报销的比例也不同，价格大约在1200~1600元左右，具体价格请咨询当地药房或者医保局。巴瑞替尼国外有原研药和仿制药，原研药主要是礼来原研药，价格比国内还要高。仿制药主要是孟加拉仿制药和老挝仿制药，由于生产的药厂不同，孟加拉仿制药在400~1000元不等；老挝仿制药比较昂贵，价格大约在六千多元。
