布加替尼在非小细胞肺癌患者中的活性
发布时间：2019-01-18 点击量： 次
布加替尼在非小细胞肺癌患者中的活性，布加替尼是一种含有二甲基膦氧化物基团的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它是在双苯胺基嘧啶支架周围构建的，具有抗间变性淋巴瘤激酶（ALK）和其他几种靶点的强效活性。尽管第一代和第二代ALK抑制剂在晚期ALK重排肺癌中具有活性，但获得性抗性的发展仍然是一个持续的挑战。
新一代ALK抑制剂如布加替尼是治疗患有获得性耐药的患者的重要潜在工具，其特征在于持续依赖ALK。 布加替尼在体外对抗许多ALK激酶结构域突变，可能介导对其他ALK TKI的获得性耐药，报告的活性（IC50 <50 nM）对ALK C1156Y，I1171S / T，V1180L，L1196M，L1152R / P，E1210K和G1269A 。
对于在克唑替尼后接受布加替尼的ALK重排肺癌患者，可以根据早期临床试验数据实现显着和持久的反应和颅内疾病控制。该药物也正在TKI-naïve患者中进行探索。
从安全角度来看，已经观察到早期肺部毒性，促使决定对该药物进行引入剂量给药。早期数据指出ALK G1202R和ALK E1210K是临床耐药溴替卡西的潜在机制。
在克唑替尼获得性耐药的情况下，约30％的患者存在ALK依赖性机制，包括ALK扩增和ALK突变。在用第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），布加替尼和克唑替尼治疗后，在获得性耐药的情况下发生ALK突变的患者比例增加。 TKI暴露后最常见的ALK突变包括：克唑替尼的L1196M，克唑替尼后的G1202R和化合物ALK突变，以及布加替尼后的G1202R.4,5超过ALK依赖的获得性耐药机制，激活替代途径介导的存活信号（已经观察到涉及表皮生长因子受体[EGFR]，KIT，胰岛素生长因子1受体[IGF-1R]，肝细胞生长因子受体MET / HGFR和Kirsten大鼠肉瘤的旁路途径。可能导致疾病进展的其他机制包括次优的中枢神经系统穿透，上皮至间充质转换和微环境动力学。此外，不同的机制可能在同一患者中共存
布加替尼是一种口服ALK TKI，具有广谱临床前活性，可抵抗多种ALK突变，可能介导对其他ALK TKI的耐药。布加替尼的开发也是独特的，包括含磷的二甲基氧化膦（DMPO）基团。 很多的特征赋予了几个重要的性质，包括增加的水溶性，降低的亲脂性和降低的蛋白质结合。
布加替尼治疗非小细胞癌的优势
