使用布加替尼（Brigatinib）的警告及注意事项
发布时间：2023-03-03 点击量： 次
布加替尼（Brigatinib）通过靶向和阻断癌细胞上被称为间变性淋巴瘤激酶(ALK)的受体而起作用，治疗对克唑替尼治疗耐药的ALK突变非小细胞肺癌患者。在一些癌症中，这种受体过于活跃，导致细胞生长和分裂过快。通过抑制ALK，这种药物可以减缓或阻止癌细胞的生长。使用前将测试肿瘤是否存在这种异常，这种异常必须存在才能接受药物治疗。
警告及注意事项：1.间质性肺病(ILD)/肺炎：布加替尼出现了与间质性肺病(ILD)/肺炎一致的严重、危及生命和致命的肺部不良反应。
在ALTA 1L试验中，5.1%接受布加替尼治疗的患者发生ILD/肺炎。2.9%的患者在布加替尼开始治疗后8天内发生ILD/肺炎，2.2%的患者发生3至4级反应。
在试验ALTA中，90 mg组(90 mg，每日一次)中3.7%的患者发生ILD/肺炎，90→180 mg组(180 mg，每日一次，引入7天，90 mg，每日一次)中9.1%的患者发生/肺炎。6.4%的患者在布加替尼开始治疗后9天内(中位发病时间为2天)发生了与可能的ILD/肺炎一致的不良反应，2.7%的患者发生了3至4级反应。
监测是否有新的或恶化的呼吸系统症状(如呼吸困难、咳嗽等)。尤其是在开始布加替尼的第一周。对任何有新的或恶化的呼吸系统症状的患者停用布加替尼，并立即评估ILD/肺炎或呼吸系统症状的其他原因(如肺栓塞、肿瘤进展和传染性肺炎)。对于1级或2级ILD/肺炎，在恢复至基线后，根据表1恢复布加替尼并减少剂量，或永久停用布加替尼。因3级或4级ILD/肺炎或1级或2级ILD/肺炎复发而永久停用布加替尼。
2.高血压：在ALTA 1L，32%接受布加替尼治疗的患者报告有高血压；13%的患者出现3级高血压。
在ALTA中，接受布加替尼治疗的90 mg组中11%的患者以及90→180 mg组中21%的患者报告有高血压。总体上有5.9%的患者出现3级高血压。
使用布加替尼治疗前控制血压。2周后监测血压，此后在使用布加替尼治疗期间至少每月监测一次。对于3级高血压，尽管采用了最佳降压治疗，仍应停用布加替尼。当消退或改善至1级时，恢复相同剂量的布加替尼。考虑永久停止使用布加替尼治疗4级高血压或3级高血压复发。
当布加替尼与引起心动过缓的抗高血压药联合用药时要小心。
在ALTA中，90 mg组中5.7%的患者心率低于50次/分钟(bpm)，90→180 mg组中7.6%的患者心率低于50次/分钟(BPM)。90 mg组中有1例(0.9%)患者出现2级心动过缓。
在布加替尼治疗期间监测心率和血压。如果不能避免合用已知会导致心动过缓的药物，则应更频繁地监测患者。
对于有症状的心动过缓，停用布加替尼，并对已知会导致心动过缓的药物进行联合用药审查。如果确定了已知会导致心动过缓的合用药物，并停用或调整了剂量，则在症状性心动过缓消退后恢复相同剂量的布加替尼否则，在症状性心动过缓消退后，应减少布加替尼的剂量。如果未发现有影响的合用药物，则因危及生命的心动过缓停用布加替尼。
4.视力障碍：在ALTA 1L，7.4%接受布加替尼治疗的患者报告了导致视力障碍的1级或2级不良反应，包括视力模糊、畏光、明视和视力下降。
在ALTA中，90 mg组中7.3%接受布加替尼治疗的患者以及90→180 mg组中10%的患者报告了导致视力障碍(包括视力模糊、复视和视力下降)的不良反应。90→180 mg组各1例出现3级黄斑水肿和白内障。
建议患者报告任何视觉症状。对于出现新的或恶化的2级或更严重的视觉症状的患者，停用布加替尼并进行眼科评估。当2级或3级视觉障碍恢复至1级严重程度或基线时，以减少的剂量恢复布加替尼。永久停止使用布加替尼治疗4级视力障碍。
5.肌酸磷酸激酶(CPK)升高：在ALTA 1L，81%接受布加替尼治疗的患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高。3级或4级CPK升高的发生率为24%。15%的患者因CPK升高而减少剂量。
在ALTA中，90 mg组中27%接受布加替尼治疗的患者以及90 mg→180 mg组中48%的患者出现CPK升高。90 mg组3至4级CPK升高的发生率为2.8%，90→180 mg组为12%。
90 mg组中1.8%的患者因CPK升高而减少剂量，90→180 mg组中为4.5%。
建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。在布加替尼治疗期间监测CPK水平。对于伴有2级或2级以上肌肉疼痛或无力的3级或4级CPK升高，停用布加替尼。当CPK升高或基线恢复到1级时，按表2所述的相同剂量或减量恢复布加替尼。
6.胰酶升高：在ALTA 1L，52%的患者出现淀粉酶升高，6.8%的患者出现3级或4级淀粉酶升高。59%的患者出现脂肪酶升高，17%的患者出现3级或4级脂肪酶升高。
在ALTA中，90 mg组中27%的患者出现淀粉酶升高，90→180 mg组中39%的患者出现淀粉酶升高。90 mg组中21%的患者和90→180 mg组中45%的患者出现脂肪酶升高。90 mg组中3.7%的患者和90→180 mg组中2.7%的患者出现3级或4级淀粉酶升高。90 mg组中4.6%的患者和90→180 mg组中5.5%的患者出现3级或4级脂肪酶升高。
在布加替尼治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。因3级或4级胰酶升高而停用布加替尼。在消退或恢复至1级或基线时，按表2所述的相同剂量或减量恢复布加替尼。
7.肝中毒：在ALTA 1L，72%的患者出现天冬氨酸转氨酶(AST)升高，4.5%的患者出现3级或4级AST升高。52%的患者出现丙氨酸转氨酶(ALT)升高，5.2%的患者出现3级或4级ALT升高。1例(0.7%)出现严重的肝细胞损伤不良反应。
在ALTA中，90 mg组中38%的患者以及90→180 mg组中65%的患者出现AST升高。90 mg组中34%的患者和90→180 mg组中40%的患者出现ALT升高。90 mg组中0.9%的患者出现3级或4级AST升高，90→180 mg组中没有患者出现。90 mg组中没有任何患者出现3级或4级ALT升高，90→180 mg组中有2.7%的患者出现3级或4级ALT升高。
在布加替尼治疗期间，尤其是首次治疗期间，监测AST、ALT和总胆红素三个月。对于胆红素小于或等于2 × ULN的3级或4级肝酶升高，停用布加替尼。当分离或恢复至1级或更低(小于或等于3 × ULN)或基线时，按表2所述以下一个较低剂量恢复布加替尼。在无胆汁淤积或溶血的情况下，因2至4级肝酶升高伴总胆红素升高超过ULN值2倍而永久停用布加替尼。
在ALTA中，43%接受布加替尼治疗的患者出现新的或恶化的高血糖症。根据实验室对血清空腹血糖水平的评估，3.7%的患者出现3级高血糖。20例基线时患有糖尿病或葡萄糖不耐受的患者中有2例(10%)在接受布加替尼治疗时需要开始注射胰岛素。
开始布加替尼前评估空腹血糖，之后定期监测。根据需要启动或优化抗高血糖药物治疗。如果无法通过最佳药物管理实现充分的高血糖控制，则停用布加替尼，直至实现充分的高血糖控制，并考虑按表1所述减少布加替尼的剂量或永久停用布加替尼。
9.光敏性：在ALTA 1L，3.7%接受布加替尼治疗的患者发生光敏，0.7%为3至4级。
在ALTA中，90 mg组中0.9%接受布加替尼治疗的患者出现光敏，90 mg→180 mg组中0.9%的患者出现光敏。在90 mg组或90→180 mg组的患者中未报告3至4级光敏性。
建议患者在服用布加替尼期间以及停止治疗后至少5天内限制日晒。建议患者在户外时戴上帽子并穿上防护服，使用广谱紫外线A (UVA)/紫外线B (UVB)防晒霜和唇膏(SPF ≥30)，以防止晒伤。根据严重程度，停用布加替尼，然后恢复相同剂量，或减少剂量，或永久停用。
10.胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制和在动物中的发现，布加替尼在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用布加替尼的临床数据。在器官形成期间对妊娠大鼠给予布列替尼，在低至12.5mg/kg/天(约为180mg/天AUC人体暴露量的0.7倍)的剂量下导致剂量相关的骨骼异常，在25mg/kg/天(约为180mg/天人体暴露量的1.26倍)或更高剂量下导致植入后损失增加、畸形和胎仔体重下降。
告知女性胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在使用布加替尼治疗期间以及最后一次给药后至少4个月内使用有效避孕方法。
建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次服用布加替尼后至少3个月内使用有效避孕方法。
布加替尼刚刚在国内上市，由于刚刚获得批准上市，患者可能还无法在国内药房买到，国内价格大约一万多元，价格高昂，如果需要在国内购买请咨询当地药房。国外的布加替尼主要是仿制药，主要是孟加拉和老挝仿制药，孟加拉仿制药耀品国际版价格大约2200元左右，碧康制药版价格大约3200元左右；老挝版仿制药价格大约在1200~3000左右，规格少一些。
