恩杂鲁胺对前列腺癌耐药的分子机制
发布时间：2019-01-21 点击量： 次
恩杂鲁胺对前列腺癌耐药的分子机制，目前已经在前列腺癌中鉴定了在雄激素消融或抗雄激素治疗后导致雄激素受体表达和活性增加的补偿机制。新型抗雄激素恩杂鲁胺已经显示出更好地临床活性。然而，恩杂鲁胺的耐药性会在一定时期内发展，并且负责该过程的分子机制是异质的。
几种细胞因子在正常和恶性组织中的表达受核因子κB的控制。白细胞介素（IL）参与前列腺癌中许多功能的调节尤其重要，并且IL-6在去势抗性肿瘤中高度表达。 IL-6以低配体雄激素的配体非依赖性和协同性方式增加AR的转录活性。已经建立了针对IL-6的实验性疗法。然而，临床试验是在晚期前列腺癌患者中进行的，并未成功。
核因子κB是几种细胞因子表达的主要调节因子。核因子κB的p52亚基也有助于恩杂鲁胺抗药性的发展。在用恩杂鲁胺长期治疗产生的细胞中，p52亚基的下调与恩杂鲁胺的再敏化有关。核因子κB的p52亚基参与AR和葡萄糖代谢的剪接变体的上调[26]。 p52对AR的剪接变体的作用可以由异源核RNA结合蛋白介导。
在这种情况下，hnRPA-1的下调可能导致恩杂鲁胺抗性前列腺癌的重新敏感。用JAK抑制剂AG490治疗前列腺癌细胞导致细胞重新敏化为恩杂鲁胺。可以考虑JAK / STAT抑制的几个方面。重要的是，这种治疗的时机可能至关重要。
当PIAS1下调时，恩杂鲁胺对前列腺癌细胞的抑制作用增强。以前的研究表明，PIAS1受AR调节，其表达在前列腺癌中增加。通过抑制细胞因子信号传导（SOCS）-3也可以调节对恩杂鲁胺的反应。
用恩杂鲁胺进行的慢性治疗导致干性相关基因如SOX2和NANOG的表达增强。调节参与调节IL-6活性的SOCS-3表达足以抵消恩杂鲁胺对癌细胞中干细胞基因的影响。总之，这些结果表明细胞因子网络，它们的受体和信号传导的内源性抑制剂对前列腺癌中的抗雄激素抗性具有影响。
恩杂鲁胺的相关实验结果
