ctDNA检测有效指导晚期乳腺癌患者靶向治疗策略
发布时间：2020-09-14 点击量： 次
癌症是因为身体细胞生长失控导致的疾病。除了皮肤癌，乳腺癌是美国女性最常见的癌症。乳腺癌死亡率随着时间的推移有所下降，但仍是女性癌症死亡的第二大原因，也是全世界女性癌症死亡的主要原因。在美国，每年约有250，000例乳腺癌被诊断为女性，约2，300例被诊断为男性。美国每年约有42000名女性和510名男性死于乳腺癌。在过去十年里，妇女患乳腺癌的比率总体上没有变化，但黑人妇女和亚洲及太平洋岛民妇女的比率有所增加。黑人女性乳腺癌死亡率高于白人女性。
肿瘤靶向治疗离不开对目标基因的检测。相较于组织活检，液体活检能较好地克服肿瘤异质性，更为简便，也有利于动态监测，近年来科学研究不断深入，临床应用前景也备受关注。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是常见的液体活检技术。《柳叶刀-肿瘤学》最新发表的论文就带来了ctDNA的一项重要进展：在临床试验中，ctDNA检测准确识别了晚期乳腺癌的多种基因突变，并有效指导患者的靶向治疗策略。“这些发现将为液体活检成为乳腺癌患者的诊疗标准奠定基础，并有助于加速靶向药物的临床应用，为女性提供治疗选择。”英国癌症研究所（The Institute of Cancer Research）首席执行官Paul Workman教授表示。
尽管ctDNA检测识别基因突变的潜力已获得不少回顾性试验支持，但美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学院（CPA）在2018年提出，缺乏前瞻性试验是ctDNA检测应用于常规临床实践的主要挑战之一。这项名为plasmaMATCH的研究正是为了解决这个问题。plasmaMATCH由英国癌症研究所领衔开展，据研究团队介绍，这是“第一个大型、前瞻性、多中心研究，评估了ctDNA检测直接指导晚期乳腺癌治疗的可行性和临床实用性。”
这项研究在英国18家医院开展，纳入了1043名具有ctDNA检测结果的晚期乳腺癌成年女性。研究主要针对HER2、AKT1和ESR1这三大类乳腺癌罕见基因突变，这些突变已有（在研）药物可靶向。根据所检测到的突变，最终共有136名符合入组标准的患者被分为四组并接受相应治疗（如果检测出多个突变，优先进入B-D组）：A组：携带ESR1突变，接受氟维司群治疗；B组：携带HER2突变，接受奈拉替尼（neratinib）治疗，如果同时雌激素受体阳性则加用氟维司群；C组：携带AKT1突变且雌激素受体阳性，接受capivasertib和氟维司群；D组：携带AKT1突变且雌激素受体阴性，或PTEN失活突变/纯合缺失，接受capivasertib
研究团队首先在所有患者中对比了不同ctDNA检测方法，结果显示，基于PCR或靶向测序的ctDNA检测结果一致性为96%–99%。在接受治疗的患者中，研究团队还通过组织活检进行了验证。对比组织活检，基于PCR的ctDNA检测结果一致率为93%；如果对比液体活检和组织活检同步进行的结果，准确率更是高达98%！
那么，这些检测结果对于临床治疗是否有意义？研究主要终点为各组治疗后的客观缓解率。在14.4个月中位随访期后，B组（HER2突变）和C组（AKT1突变且雌激素受体阳性）的缓解率达到或超出了预期标准，分别有25%（5/20）和22%（4/18）患者达到缓解，换言之，根据ctDNA检测结果接受靶向治疗后，他们的肿瘤缩小了，或者生长速度减缓或停止。这意味着，在这些患者中，ctDNA检测成功指导了治疗策略。在A组和D组中，缓解率则仅为8%（6/74）和11%（2/19）。
安全性方面，最常见的3-4级不良事件是γ-谷氨酰转移酶升高（A组16%），腹泻（B组25%），疲劳（C组22%）和皮疹（D组26%）。共有11例患者发生了17起严重不良反应事件，C组出现1例治疗相关死亡。基于这些结果，研究团队认为ctDNA检测可以快速、准确提供基因分型结果，用于指导乳腺癌患者选择靶向疗法，并具有足够的临床有效性，可用于常规临床实践，尤其是在携带HER2和AKT1突变的患者中。
综上所述，使用ctDNA检测治疗晚期乳腺癌患者缓解率显著提升，通过液体活检，而非侵入性的组织活检，就可以为患者选择合适的精准治疗，这可以带来真正的临床益处。还有助于研究团队评估不同靶向疗法的效果，帮助加速为罕见突变亚型乳腺癌患者提供新的治疗。针对在试验中显示出较高缓解率的靶向药物，研究团队正在计划开展更大规模的临床试验，来评估其是否优于现有疗法，以推动这些疗法获批。
