氯喹联合放疗和替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤临床试验获得初步成功
发布时间：2020-09-01 点击量： 次
用氯喹治疗胶质母细胞瘤异种移植物导致大自噬/自噬抑制，导致肿瘤缺氧和辐射敏感性降低。临床前数据显示EGFRvIII由于自噬依赖性，表达成胶质细胞瘤可能受益于氯喹。本研究首次探讨了氯喹联合放疗和每日替莫唑胺治疗新诊断成胶质细胞瘤患者的安全性、药代动力学和最大耐受剂量。
已有的研究显示，GBM是人类最异质的肿瘤之一，具有主要的瘤间和瘤内变异。分子生物标志物如MGMT(O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)启动子甲基化、1p/19q共缺失和IDH1/2(异柠檬酸脱氢酶(NADP(+))1/2)突变可显著预测患者生存率。此外，EGFRvIII（表皮生长因子受体突变III型）的表达与不良预后相关，而这种基因型在50 - 60%的EGFR基因扩增的肿瘤中被观察到。最近，研究人员在Autophagy杂志发布了一项临床试验结果，该研究是首次探讨氯喹联合放疗和替莫唑胺对新诊断胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和最大耐受剂量。
该研究是一项单中心、开放标签、剂量测定的I期试验。患者从化放疗疗程前一周开始每日口服氯喹（替莫唑胺75 mg/m2/d），直至放疗（59.4 Gy/33分次）结束。共有13名患者被纳入研究（n = 6：200 mg，n = 3：300 mg，n = 4：400 mg氯喹）。该研究共登记了44个不良事件，可能与氯喹有关，包括心电图QTc延长、不可逆的视力模糊和恶心/呕吐，导致停止使用替莫唑胺或推迟辅助治疗周期。
研究表明，氯喹的最大耐受剂量为200mg。中位总生存期为16个月（范围2-32）。EGFRvIII-患者的中位生存期为11.5个月，EGFRvIII+患者为20个月。因此，联合放疗和替莫唑胺时，新诊断的胶质母细胞瘤患者每日氯喹的最大耐受剂量是200mg。有利的毒性和有希望的总生存期支持进一步的临床研究。
溶酶体药物氯喹（CQ）是一种4-氨基喹啉，常用于预防和治疗疟疾、类风湿性关节炎、肝阿米巴病、肉芽肿病和红斑狼疮。CQ积聚在溶酶体中，可以提高溶酶体内的pH值，阻止自噬体-溶酶体融合，这对自噬至关重要。越来越多的临床前证据表明，缺氧细胞依靠自噬生存，用CQ抑制自噬可以增强GBM的放疗和化疗细胞毒性。此外，有证据表明，CQ通过NOTCH1信号介导血管正常化，改善瘤内血管的结构和功能特征，从而降低肿瘤缺氧程度。已有的临床前数据显示，由于自噬依赖性，表达EGFRvIII的胶质母细胞瘤可能从氯喹中获益最大。
综上所述，氯喹联合放疗和替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者可显著并持久的延长中位总生存期，为胶质母细胞瘤患者带来新的希望。而且联合放疗和替莫唑胺时，新诊断的胶质母细胞瘤患者每日氯喹的最大耐受剂量是200mg。有利的毒性和有希望的总生存期支持进一步的临床研究。
