阿西米尼的核心治疗功效及靶点作用是什么？
发布时间：2025-05-13 点击量： 次
阿西米尼（Asciminib）作为全球首个STAMP抑制剂，通过靶向BCR-ABL1融合蛋白的肉豆蔻酰口袋（STAMP），为慢性髓性白血病（CML）治疗带来突破性进展。
阿西米尼通过变构抑制机制，绕过传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）依赖的ATP结合位点，直接靶向BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋。这一独特机制使其对T315I突变（传统TKI耐药性最强的突变类型）及其他耐药突变（如F317L/V、E255K/V）具有显著活性。临床数据显示，阿西米尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度（IC50）仅为0.3 nM，是传统药物的100倍以上，显著延长了耐药患者的无进展生存期。
在ASCEMBL III期临床试验中，阿西米尼治疗既往接受过≥2种TKI的慢性期CML患者，主要分子应答（MMR）率达到25.5%，显著高于对照组的13.2%。长期随访显示，第96周MMR率提升至37.6%，而对照组仅为15.8%，且深度分子学缓解（MR4.5）率也显著更高。这一疗效优势在T315I突变患者中尤为突出，部分患者可实现长期疾病控制。
BCR-ABL1融合蛋白的肉豆蔻酰口袋是天然调控位点，正常情况下通过与肉豆蔻酸结合维持激酶自抑制状态。阿西米尼模拟肉豆蔻酸的作用，特异性结合STAMP口袋，诱导激酶发生构象变化，使其进入非活性状态，从而阻断下游信号通路（如JAK-STAT、PI3K/AKT）的异常激活。这一机制避免了ATP结合位点突变导致的耐药问题，为克服传统TKI耐药性提供了新策略。
阿西米尼通过干扰细胞增殖、存活和分化的关键信号通路，抑制CML细胞克隆性增殖。
诱导细胞周期停滞：使白血病细胞停滞于G0/G1期，减少DNA合成和细胞分裂。通过激活线粒体凋亡途径，诱导耐药白血病细胞发生程序性死亡。
与传统TKI相比，阿西米尼不依赖ATP结合位点，对ABL激酶的选择性更高，减少了传统TKI常见的骨髓抑制、心血管毒性等副作用。临床数据显示，阿西米尼治疗相关的不良反应（如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）多为1-2级，且发生率显著低于传统TKI。此外，阿西米尼对心脏无显著毒性作用，进一步提高了患者的耐受性。
阿西米尼优先推荐用于BCR-ABL1 T315I突变或对≥2种TKI耐药的患者，尤其是伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等治疗失败的患者。其独特的变构抑制机制使这些患者重新获得分子学缓解的机会，显著改善生存质量。
阿西米尼可根据患者的基因突变类型（如T315I突变状态）调整治疗方案，实现精准治疗。对于携带特定耐药突变的患者，阿西米尼可作为单药或联合治疗方案的核心药物，进一步提高疗效。
参考资料：https://www.novartis.com/our-products/pipeline/asciminib
