阿西米尼针对特定靶点的独特作用原理是什么？
发布时间：2025-05-13 点击量： 次
阿西米尼针对特定靶点的独特作用原理，主要体现在其作为STAMP抑制剂对BCR-ABL1融合蛋白肉豆蔻酰口袋的靶向结合上，这一机制突破了传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的局限性，为慢性髓系白血病（CML）治疗提供了新范式。
阿西米尼通过特异性结合CML细胞中BCR-ABL1融合蛋白的STAMP区域（即ABL肉豆蔻酰口袋），模拟肉豆蔻酸的作用，诱导激酶构象变化，使其进入非活性状态。这一过程直接阻断了BCR-ABL1融合蛋白的异常激活，从而抑制下游信号通路（如JAK-STAT、PI3K/AKT）的异常传导，阻断白血病细胞的增殖和存活信号。
STAMP区域是BCR-ABL1蛋白的自然调控位点，正常情况下通过与肉豆蔻酸结合维持激酶自抑制状态。阿西米尼通过占据STAMP区域，恢复激酶的自抑制状态，阻断异常信号通路的激活，从而抑制白血病细胞的增殖和存活。这一机制避免了ATP结合位点突变导致的耐药问题，同时减少了脱靶效应，降低了对正常细胞的毒性。
阿西米尼对多种常见TKI耐药突变（如T315I、F317L/V、E255K/V）具有显著活性。在I期CABL001研究中，阿西米尼对多重耐药患者的MMR率为28.6%；在既往接受过≥2种TKI治疗的患者中，24周MMR率为25.5%，48周升至37.6%，显著高于博舒替尼的15.8%。
参考资料：https://www.novartis.com/our-products/pipeline/asciminib
