阿卡替尼/阿可替尼（Calquence）的药理作用
发布时间：2023-07-07 点击量： 次
用于口服给药的阿卡替尼/阿可替尼胶囊包含100 mg acalabrutinib和以下非活性成分:硅化微晶纤维素、部分预胶化淀粉、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。胶囊壳含有明胶、二氧化钛、黄色氧化铁、FD&C蓝2，并印有可食用的黑色墨水。本文是阿卡替尼/阿可替尼（Calquence）的药理作用。
二、药效学：在B细胞恶性肿瘤患者中，大约每12小时给药100 mg，外周血中的稳态BTK占有率中值维持在≥ 95%超过12小时，导致BTK在整个推荐给药间隔内失活。在48名健康成年受试者中，通过随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性对照、4向交叉彻底QTc研究评估了阿卡替尼对QTc间期的影响。给予单剂量(最大推荐单剂量的4倍)的阿卡替尼不会将QTc间期延长至任何临床相关程度(即≥ 10 ms)。
三、药物动力学：阿卡替尼具有剂量比例性，在B细胞恶性肿瘤患者中，阿卡替尼及其活性代谢物ACP-5862的暴露量在75至250 mg的剂量范围内随着剂量的增加而增加(是批准的推荐单剂量的0.75至2.5倍)。在100 mg每日两次的推荐剂量下，阿卡替尼的每日血浆药物浓度随时间变化曲线(AUC24h)和最大血浆浓度(Cmax)的几何平均值(%变异系数[CV])分别为1843(38%)ng/mL和563 (29%) ng/mL，ACP-5862分别3947(43%)ng/mL 和451 (52%) ng/mL。
吸收：阿卡替尼的几何平均绝对生物利用度为25%。ACP-5862达到阿卡替尼血药浓度峰值(Tmax)的中位[min, max]时间为0.9[0.5,1.9]小时，1.6[0.9,2.7]小时。在健康受试者中，与在禁食条件下给药相比，在高脂肪、高热量膳食(约918卡路里、59克碳水化合物、59克脂肪和39克蛋白质)中给予单次75 mg剂量的阿卡替尼(批准的单次剂量的0.75倍)不会影响平均AUC。结果Cmax降低了73 %, Tmax延迟了1-2小时。
分配：阿卡替尼与人血浆蛋白的可逆结合率为97.5%，ACP-5862为98.6%。阿卡替尼和ACP-5862的体外平均血血浆比分别为0.8和0.7。阿卡替尼和ACP-5862的几何平均(% CV)稳态分布体积(Vss)分别约为101 (52%) L和67 (32%) L。
淘汰：阿卡替尼的几何平均(% CV)终末消除半衰期(t1/2)为1小时(59%)，ACP-5862为3.5小时(24%)。阿卡替尼的几何平均(%CV)表观口腔清除率(CL/F)为71 (35%)升/小时，ACP-5862为13 (42%)升/小时。根据体外研究，阿卡替尼主要通过CYP3A酶代谢，其次通过谷胱甘肽结合和酰胺水解代谢。ACP-5862被确定为血浆中的主要活性代谢物，其几何平均暴露量(AUC)约为阿卡替尼暴露量的2至3倍。就BTK抑制作用而言，ACP-5862的效力比阿卡替尼低约50%。健康受试者单次服用100 mg放射性标记的阿卡替尼后，84%的剂量在粪便中回收，12%的剂量在尿液中回收，不到2%的剂量在尿液和粪便中以未改变的阿卡替尼形式排出。
特定人群：年龄(32至90岁)、性别和体重(40至149 kg)对阿卡替尼及其活性代谢物ACP-5862的PK没有临床意义上的影响。在轻度或中度肾功能损害(eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，根据MDRD(肾脏疾病方程中饮食调整)估算)的患者中，未观察到临床相关的药代动力学差异。阿卡替尼PK尚未在严重肾功能损害(eGFR < 29 mL/min/1.73m2，MDRD)或需要透析的肾功能损害患者中进行评估。与肝功能正常的受试者相比，轻度肝损伤(Child-Pugh A级)受试者的阿卡替尼的AUC增加1.9倍，中度肝损伤(Child-Pugh B级)受试者的AUC增加1.5倍，重度肝损伤(Child-Pugh C级)受试者的AUC增加5.3倍。与肝功能正常的受试者相比，在严重肝功能损害(Child-Pugh C级)的受试者中未观察到ACP-5862的临床相关药代动力学差异。相对于肝功能正常(总胆红素和AST在ULN范围内)的患者，轻度或中度肝功能损害(总胆红素小于或等于正常值上限[ULN]且AST大于ULN，或总胆红素大于ULN和任何AST)的患者在阿卡替尼和ACP-5862中未观察到临床相关的药代动力学差异。
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