艾伏尼布（Ivosidenib）的效果怎么样？
发布时间：2023-03-24 点击量： 次
2018年7月20日，美国食品药品监督管理局批准艾伏尼布（Ivosidenib） (Tibsovo，Agios Pharmaceuticals，Inc .)用于经FDA批准的测试检测为易感IDH1突变的复发性或难治性急性髓细胞白血病(AML)成年患者。
批准基于一项开放标签、单臂、多中心临床试验(AG120-C-001，NCT02074839 ),该试验包括174名经Abbott RealTi证实患有IDH1突变的复发或难治性AML的成年患者me IDH1试验，FDA批准的用于选择接受艾伏尼布治疗的AML患者的试验。口服艾伏尼布的起始剂量为每天500 mg，直到疾病进展、不可接受的毒性或造血干细胞移植。中位治疗持续时间为4.1个月(范围为0.1至39.5个月)。174名患者中有21名(12%)接受了艾伏尼布治疗后的干细胞移植。
根据完全缓解率(CR)加上部分血液恢复的完全缓解率(CRh)、CR+CRh持续时间以及从输血依赖转为独立的比率来确定疗效。CR+CRh率为32.8% (95% CI: 25.8%-40.3%)。中位缓解时间为2个月(范围0.9-5.6个月)，中位缓解持续时间为8.2个月(95% CI: 5.6 -12个月)。CR和CRh率分别为24.7% (95%可信区间:18.5%，31.8%)和8.0% (95%可信区间:4.5%，13.1%)。
在基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的110名患者中，41名(37.3%)在基线后的任何56天期间变得不依赖红细胞和血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的64例患者中，38例(59.4%)在基线后的任何56天内保持输血不依赖。
最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、白细胞增多、关节痛、腹泻、呼吸困难、水肿、恶心、粘膜炎、心电图QT延长、皮疹、发热、咳嗽和便秘。
FDA今天也批准了雅培RealTime IDH1检测用于选择接受艾伏尼布治疗的患者。推荐的艾伏尼布剂量为500 mg，每日一次，随食物或不随食物服用，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，建议治疗至少6个月，以留出临床反应时间。
批准的依据是一项针对雅培RealTi检测到IDH1突变的新诊断AML的单药艾伏尼布的开放性、单组、多中心临床试验(研究AG120-C-001，NCT02074839)meTM IDH1分析。入选患者年龄至少为75岁，或符合以下标准中的至少一项:基线东部协作肿瘤学组性能状态≥ 2，严重的心脏或肺部疾病，胆红素>正常上限1.5倍的肝功能损害，或肌酐清除率< 45 mL/min。接受治疗的28名患者的中位年龄为77岁(范围为64-87岁)，其中22名(79%)患有治疗相关的AML或伴有骨髓发育异常相关改变的AML。每日口服剂量为500 mg的艾伏尼布，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或造血干细胞移植。28名患者中有2名接受了艾伏尼布后的干细胞移植。
疗效基于完全缓解(CR)或完全缓解伴部分血液学恢复(CRh)的比率、CR+CRh的持续时间以及从输血依赖到输血不依赖的转换率。28名患者中有12名(42.9%)实现了CR+CRh (95% CI: 24.5，62.8)，17名输血依赖患者中有7名(41.2%)实现了持续至少8周的输血独立。
至少25%的患者出现的不良反应为腹泻、疲劳、水肿、食欲下降、白细胞增多、恶心、关节痛、腹痛、呼吸困难、辨证和肌痛。
推荐的艾伏尼布剂量为500 mg，每日一次，随餐或不随餐，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，建议治疗至少6个月，以留出临床反应时间。
2021年8月25日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准艾伏尼布用于治疗经FDA批准的测试检测为IDH1突变的先前治疗过的局部晚期或转移性胆管癌的成年患者。艾伏尼布是第一个也是唯一一个被批准用于先前治疗过IDH1突变胆管癌患者的靶向治疗。
来自ClarIDHy研究的数据支持FDA批准这一适应症，ClarIDHy研究是第一个也是唯一一个针对先前治疗的IDH1突变型胆管癌的随机3期试验。来自ClarIDHy研究的结果表明，独立审查委员会对无进展生存期(PFS)主要终点的改善具有统计学意义(风险比[HR]0.37；95%可信区间[0.25，0.54]，p<0.001)。1Tibsovo组和安慰剂组的中位PFS (95% CI)分别为2.7 (1.6，4.2)和1.4 (1.4，1.6)个月。在6个月和12个月时，随机分配到艾伏尼布组的患者中分别有32%和22%保持无进展或死亡，而安慰剂组则没有。
研究方案规定，被随机分配到安慰剂组的患者可以在疾病进展时转换到艾伏尼布，安慰剂组的高比例患者(70.5%)转换到艾伏尼布。该研究还显示，与随机分配到安慰剂组的患者相比，随机分配到艾伏尼布组的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利；但是，未达到统计学显著性。1 OS结果基于OS的最终分析(基于PFS最终分析后16个月内发生的150起事件。TIBSOVO的中位OS (95% CI)为10.3 (7.8，12.4)个月；安慰剂组为7.5 (4.8，11.1)个月，没有交叉调整。
研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应(≥15%)为疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。
对于先前治疗的IDH1突变型胆管癌，推荐的艾伏尼布剂量为500 mg口服，每天一次，有或无食物，直到疾病进展或不可接受的毒性。
批准基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究(AG120-C-009，NCT03173248 ),该研究包括146名新诊断的IDH1突变AML患者，这些患者至少符合以下标准之一:年龄75岁或以上，东部合作肿瘤学小组基线表现状态为2，严重的心脏或肺部疾病，胆红素>正常上限1.5倍的肝功能损害，肌酐清除率< 45 mL/min，或其他合并症。患者按1:1随机接受每日500 mg的艾伏尼布(N=72)或每日口服一次的匹配安慰剂(N=74)，在第1-28天联合阿扎胞苷75mg/m2/天，在每个28天周期的第1-7天或第1-5天和第8-9天进行皮下或静脉注射，直到疾病进展、不可接受的毒性或造血干细胞移植。
艾伏尼布被批准与注射用阿扎胞苷联合使用，而不是与Onureg(阿扎胞苷片)联合使用。Onureg不应替代静脉或皮下注射阿扎胞苷。Onureg的适应症和给药方案不同于静脉或皮下注射阿扎胞苷。
疗效基于无事件生存率(EFS)、总生存率(OS)以及完全缓解率和持续时间(CR)的改善。EFS定义为从随机分组到治疗失败、缓解后复发或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的时间。治疗失败被定义为未能在24周内达到CR。EFS事件发生率在艾伏尼布加阿扎胞苷组为65%,在安慰剂加阿扎胞苷组为84 %( HR 0.35；95%可信区间:0.17，0.72，p=0.0038)。艾伏尼布加阿扎胞苷组的中位OS为24.0个月(95% CI: 11.3，34.1)，安慰剂加阿扎胞苷组的中位OS为7.9个月(95% CI: 4.1，11.3)(HR 0.44；95% CI: 0.27，0.73；p=0.0010)。艾伏尼布加阿扎胞苷组的CR为47% (95% CI: 35%，59%)，安慰剂加阿扎胞苷组的CR为15% (95% CI: 8%，25%)。艾伏尼布加阿扎胞苷组的中位CR持续时间不可估计(ne )( 95% CI:13.0，NE ),安慰剂加阿扎胞苷组的中位CR持续时间为11.2个月(95% CI: 3.2，NE)。
艾伏尼布与阿扎胞苷联合用药或单独用药(任何试验中≥ 25%)最常见的不良反应为腹泻、疲劳、水肿、恶心、呕吐、食欲下降、白细胞增多、关节痛、呼吸困难、腹痛、粘膜炎、皮疹、心电图QT延长、分化综合征和肌痛。
推荐的艾伏尼布剂量为500 mg，每日一次，随餐或不随餐口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。在第1周期第1天开始联合应用艾伏尼布和阿扎胞苷75 mg/m2在每个28天周期的第1-7天(或第1-5天和第8-9天)每天皮下或静脉注射一次。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，建议治疗至少6个月，以留出临床反应时间。
艾伏尼布在2022年通过了国家药监局批准上市，但是因为刚刚批准还没有大规模上市，因此患者很难在国内药房买到，需要的患者可以通过国外购买渠道购买。国外的艾伏尼布只有原研药，主要是美国原研药，价格相当高昂，大约在270000左右。
