阿来替尼/艾乐替尼（Alectinib）治疗肺癌
发布时间：2023-02-14 点击量： 次
阿来替尼/艾乐替尼（Alectinib）是一种具有抗肿瘤活性的受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)的口服抑制剂。给药后，阿来替尼/艾乐替尼结合并抑制ALK激酶、ALK融合蛋白以及已知为小分子激酶抑制剂获得性耐药机制之一的看门人突变ALKL1196M。这种抑制导致ALK介导的信号传导的中断，并最终抑制ALK过度表达的肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。ALK属于胰岛素受体超家族，在神经系统发育中起重要作用。ALK失调和基因重排与一系列肿瘤有关。
1.先前未治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌：在一项开放标签、随机、活性对照、多中心研究(ALEX: NCT02075840)。根据VENTANA ALK (D5F3) CDx分析，要求患者的ECOG表现状态为0-2和ALK阳性NSCLC。接受治疗或未接受治疗的中枢神经系统(CNS)转移(包括软脑膜转移)的神经系统稳定患者符合条件；由于CNS转移而出现神经系统体征和症状的患者需要在入组前至少14天完成全脑放疗或伽玛刀照射，且临床情况稳定。基线QTc > 470 ms的患者不合格。
患者按1:1的比例随机接受每日两次阿来替尼/艾乐替尼600 mg口服或每日两次克唑替尼250 mg口服治疗。随机分配按ECOG表现状态(0/1对2)、种族(亚洲人对非亚洲人)以及基线时是否存在CNS转移灶进行分层。继续对双臂进行治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果衡量指标为无进展生存期(PFS)(由研究者根据RECIST v1.1评估确定)。其他疗效结果衡量指标为PFS(由独立审查委员会(IRC)确定)、IRC根据RECIST v1.1确定的CNS进展时间、客观应答率(ORR)和应答持续时间(DOR)以及总生存期(OS)。
额外的探索性结果测量指标是基线时CNS转移患者接受IRC的CNS客观应答率(CNS-ORR)和CNS应答持续时间(CNS-DOR)。
共有303名患者被随机分配到阿来昔单抗组(n=152)或克唑替尼组(n=151)。研究人群的人口统计学特征为:56%为女性，中位年龄56岁(范围:18至91岁)，50%为白人，46%为亚裔，1%为黑人，3%为其他人种。大多数患者患有腺癌(92%)，从不吸烟(63%)。40% (n=122)的患者出现CNS转移:其中，43名患者出现IRC确定的可测量CNS病变。ALEX研究显示PFS显著改善。IRC评估的病因特异性CNS进展时间也显著缩短；与克唑替尼组(45%)相比，阿来替尼/艾乐替尼组(12%)中作为疾病进展的第一位点的CNS进展发生率较低，无论是单独进展还是伴随全身进展。
NP28761在北美进行，纳入了87名患者。NP28761的基线人口统计学和疾病特征为中位年龄54岁(范围29至79岁，18% 65岁及以上)，84%白人和8%亚裔，55%女性，35% ECOG PS 0和55% ECOG PS 1，100%从未吸烟或曾吸烟，99% IV期，94%腺癌，74%化疗前。胸外转移最常见的部位包括60%的CNS(其中65%接受了CNS放疗)、43%的淋巴结、36%的骨和34%的肝。
NP28673在国际上进行，纳入了138名患者。NP28673的基线人口统计学和疾病特征为中位年龄52岁(范围22至79岁，10% 65岁及以上)、67%白人和26%亚裔、56%女性、32% ECOG PS 0和59% ECOG PS 1、98%从未吸烟者或曾吸烟者、99% IV期、96%腺癌和80%化疗前。最常见的胸外转移部位包括61%的CNS(其中73%接受了CNS放疗)、51%的骨、38%的淋巴结和30%的肝。与克唑替尼相比，阿来替尼/艾乐替尼显著降低了47%的疾病恶化或死亡风险(无进展生存期，PFS )( HR = 0.53，95% CI:0.38，0.73，p<0.0001)。接受阿来替尼/艾乐替尼治疗的患者中位PFS为25.7个月(95% CI:19.9，不可估计)，而接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为10.4个月(95% CI:7.7，14.6)。阿来替尼/艾乐替尼的安全性与之前研究中观察到的结果一致。
阿来替尼/艾乐替尼已经在国内上市，并且纳入医保。国内的阿来替尼/艾乐替尼比国外阿来替尼/艾乐替尼要便宜一些，建议在国内药房进行购买，价格大约1800元左右，具体价格请咨询当地药房。国外还有原研药和仿制药，不过价格都比国内贵一些，原研药主要是土耳其原研药，价格在11000元左右；仿制药主要是孟加拉和老挝仿制药，孟加拉仿制药大约2700元左右，老挝仿制药在6000元左右，因此建议在国内购买。
