使用阿来替尼/艾乐替尼（Alectinib）的警告及注意事项
发布时间：2023-02-14 点击量： 次
阿来替尼/艾乐替尼（Alectinib）是一种高选择性、中枢神经系统活性的口服药物，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其肿瘤被鉴定为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。阿来替尼/艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK融合蛋白，阻止癌细胞内的信号传导，从而抑制它们的生长和存活。目前，阿来替尼/艾乐替尼已在80多个国家被批准作为晚期(转移性)ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物。它还在90多个国家被批准用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，这些患者的疾病在克唑替尼治疗后恶化或无法耐受治疗。阿来替尼/艾乐替尼在日本被批准用于复发性或难治性ALK融合基因阳性间变性大细胞淋巴瘤的额外适应症。
警告及注意事项：1.肝中毒：在研究NP28761、NP28673和ALEX中，接受600 mg BID阿来替尼/艾乐替尼治疗的405名患者中，4.6%的患者AST升高超过正常值上限(ULN)的5倍，ALT升高超过ULN值的5.3%。3.7%的患者出现胆红素升高，其幅度大于ULN值的3倍。这些事件中的大多数(69%的肝转氨酶升高患者和68%的胆红素升高患者)发生在治疗的前3个月。6例患者因AST和/或ALT升高3-4级而停用阿来替尼/艾乐替尼，4例患者因胆红素升高3级而停用阿来替尼/艾乐替尼。在所有临床试验中，接受阿来替尼/艾乐替尼治疗的患者中，不到1%出现ALT或AST同时升高的情况，其中ALT或AST高于或等于ULN值的3倍，总胆红素高于或等于ULN值的2倍，碱性磷酸酶正常。3例3-4级AST/ALT升高的患者出现药物性肝损伤(2例通过肝活检记录)。
在治疗的前3个月，每2周监测一次肝功能检查，包括ALT、AST和总胆红素，然后每月一次，并根据临床指示进行检查，对出现转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检查。根据药物不良反应的严重程度，按照表2所述，停用阿来替尼/艾乐替尼并恢复低剂量给药，或永久停用阿来替尼/艾乐替尼。
对于出现ILD/肺炎症状(如呼吸困难、咳嗽和发热)恶化的患者，立即进行ILD/肺炎检查。对于诊断为ILD/肺炎的患者，立即停止阿来替尼/艾乐替尼治疗，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停止阿来替尼/艾乐替尼治疗。
3.肾功能损害：在研究P28761、P28673和ALEX中，8%的患者出现肾功能损害。≥ 3级肾功能损害的发生率为1.7%，其中0.5%为致死事件。3.2%的患者需要针对肾功能损害进行剂量调整。肾功能损害达到≥ 3级的中位时间为3.7个月(范围为0.5至14.7个月)。
因4级肾毒性永久停用阿来替尼/艾乐替尼。对于3级肾毒性，停用阿来替尼/艾乐替尼，直至恢复至小于或等于1.5倍ULN剂量，然后以减少的剂量恢复。
4.心动过缓：症状性心动过缓可发生于阿来替尼/艾乐替尼。在研究P28761、P28673和ALEX中，曾报告接受阿来替尼/艾乐替尼治疗的患者出现心动过缓病例(8.6%)。在365例接受阿来替尼/艾乐替尼治疗且可获得系列心电图的患者中，18%的患者心率低于50次/分钟(bpm)。
定期监测心率和血压。对于无症状的心动过缓，无需调整剂量。如果出现不危及生命的症状性心动过缓，则停用阿仑西那，直至恢复为无症状性心动过缓或心率达到60 bpm或以上，并评估已知会导致心动过缓的合用药物以及抗高血压药物。如果可归因于合用药物，则在恢复至无症状心动过缓或心率60 bpm或以上时，以减少的剂量恢复阿来替尼/艾乐替尼治疗，并按照临床指示进行频繁监测。如果复发，永久停用阿来替尼/艾乐替尼。在出现危及生命的心动过缓的情况下，如果未确定有助于缓解的合用药物，则永久停用阿来替尼/艾乐替尼。
在研究NP28761、NP28673和ALEX中有CPK实验室检测数据的347名患者中，有41%发生了CPK升高。CPK级升高的发生率为4.0%。达到3级CPK升高的中位时间为14天(四分位数间范围为13-28天)。针对CPK升高的剂量调整发生在3.2 %的患者。
建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。在治疗的第一个月，根据报告症状的患者的临床指征，每2周评估一次CPK水平。根据CPK升高的严重程度，停用阿来替尼/艾乐替尼，然后恢复或减少剂量。
6.溶血性贫血：阿来替尼/艾乐替尼曾报告过溶血性贫血，包括与直接抗球蛋白试验(DAT)结果呈阴性相关的病例。如果怀疑为溶血性贫血，则停用阿仑西那并启动适当的实验室检测。如果确诊为溶血性贫血，则在缓解后考虑恢复低剂量给药，或永久停用阿来替尼/艾乐替尼。
7.胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用阿来替尼/艾乐替尼可对胎儿造成伤害。在器官发生期间对妊娠大鼠和兔给药阿来替尼/艾乐替尼，在母体毒性剂量下导致胚胎-胎仔毒性和流产，暴露量约为每日两次服用阿来替尼/艾乐替尼600 mg在人体中观察到的暴露量的2.7倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在接受阿来替尼/艾乐替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。
