达可替尼/达克替尼的临床药理学
发布时间：2023-03-02 点击量： 次
达可替尼/达克替尼片剂含有45mg、30mg或15mg的dacomitinib，片芯中含有以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠，硬脂酸镁。薄膜包衣由Opadry II组成Blue 85F30716组成：部分水解的聚乙烯醇、滑石、二氧化钛、聚乙二醇/PEG 3350和FD&C蓝# 2/靛蓝胭脂红铝色淀。本文将介绍达可替尼的临床药理学。
二、药效学：临床前数据表明，达可替尼增加了对表皮生长因子受体激酶结构域的抑制，以及在耐药突变细胞系(如T790M)中的活性。这种活性进一步显著降低了EGFR磷酸化和细胞活力。在这些研究中，观察到具有L858R/T790M突变的非小细胞淋巴瘤癌细胞系，IC50约为280 nmol/L。在化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，客观缓解率为5%，无进展生存期为2.8个月，总生存期为9.5个月。此外，I/II期研究显示，尽管先前使用酪氨酸激酶抑制剂失败，但达科米替尼仍具有阳性活性。在患有EGFR激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行的III期临床试验(ARCHER 1050)报告，与吉非替尼相比，达可替尼在无进展生存期方面有显著改善。
三、药代动力学：在癌症患者的达可替尼研究中，在达可替尼 2 mg至60 mg每日口服一次(0.04至1.3倍推荐剂量)的剂量范围内，达可替尼的最大血浆浓度(Cmax)和稳态AUC呈比例增加。在一项针对实体瘤患者进行的剂量寻找临床研究中，每天口服一次45mg的剂量下，稳定状态下的几何平均值[变异系数(CV%)] Cmax为108 ng/mL (35%)， AUC0-24h为2213 ng∙h/mL(35%)。在重复给药后14天内达到稳态，基于AUC估计的几何平均值(CV%)累积比为5.7(28%)。
吸收：在单剂量和多剂量范围研究后，达可替尼显示出线性动力学。吸收和分布似乎不受食物或抗酸剂消耗的影响。45毫克的剂量给药4天后的峰值血浆浓度为104纳克/毫升。5报告的AUC0-24h和tmax分别为2213 ng.h/mL和6小时。同样，口服给药后，绝对口服生物利用度为80%。
分配：达可替尼(Vss)分布体积的几何平均值(CV%)为1889 L (18%)。d达可替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为98%,与250 ng/mL至1000 ng/mL的药物浓度无关。
淘汰：癌症患者单次口服45 mg 达可替尼后，达可替尼的平均血浆半衰期(CV%)为70小时(21%)，达可替尼的几何平均(CV%)表观血浆清除率为24.9 L/h(36%)。肝脏代谢是达可替尼清除的主要途径，氧化和谷胱甘肽结合是主要途径。口服单剂量45 mg [14C]达可替尼后，循环代谢产物最多的是o -去甲基达可替尼，其体外药理活性与达可替尼相似。o -去甲基达可替尼的稳态血药槽浓度为母体的7.4% ~ 19%。体外研究表明，细胞色素P450 (CYP) 2D6是参与o -去甲基达可替尼形成的主要同工酶，而CYP3A4有助于其他次要氧化代谢产物的形成。在单次口服45 mg剂量的[14C]放射性标记的达可替尼后，79%的放射性在粪便中恢复(20%为达可替尼)，3%在尿液中恢复(< 1%为达可替尼)。
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