康奈非尼最新消息
发布时间：2024-07-22 点击量： 次
对于患有以下疾病的患者，康奈非尼(Braftovi)加比美替尼binimetinib (Mektovi) 联合治疗之前先用纳武单抗 (Opdivo) 和伊匹单抗 (Yervoy) 联合治疗，然后单独使用纳武单抗，与纳武单抗加伊匹单抗随后单独使用纳武单抗相比，未改善无进展生存期 (PFS)根据 2 期 EBIN 试验 (NCT03235245) 的初步分析数据，含有BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
2024 年 ASCO 年会上公布的研究结果显示，接受康奈非尼/比美替尼组治疗的患者 (n = 136) 的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 9 个月 (95% CI，7-13) 和 9 个月 (95% CI，5-14) ）对于单独给予纳武单抗/伊匹单抗的患者（n = 135；HR，0.87；90% CI，0.67-1.12；分层对数秩P = 0.360）。康奈非尼/比美替尼组的 12 周、6 个月和 24 个月 PFS 率分别为 99%（95% CI，95%-100%）、62%（95% CI，53%-70%）、分别为 29%（95% CI，20%-38%）。对照组的相应比率分别为 73%（95% CI，64%-80%）、56%（95% CI，47%-64%）和 35%（95% CI，26%-44%） 。
基于免疫治疗的方案（包括 PD-1 抑制剂加或不加 CTLA-4 抑制剂或 LAG-3 抑制剂），以及由 BRAF 和 MEK 抑制剂组合组成的靶向治疗，已被批准用于治疗患有以下疾病的患者的一线治疗：晚期BRAF V600E/K 突变黑色素瘤。尽管在基于免疫治疗的方案上疾病进展后使用靶向治疗方案被认为是该患者群体的最佳测序，但在疾病进展之前进行靶向治疗并随后进行免疫治疗的潜在益处尚不清楚。
根据研究者评估，EBIN 在携带BRAF V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评估了这种方法。患者的 ECOG 体能状态必须为 0 或 1。不允许对晚期黑色素瘤进行既往治疗；然而，允许在入组前至少 6 个月完成辅助治疗。不允许患者患有葡萄膜黑色素瘤、未经治疗或有症状的脑转移瘤或软脑膜受累。
在这项国际、多中心、优越性、开放标签试验中，患者按照 1:1 的比例随机分配。在实验组中，患者接受每天一次 450 mg 康奈非尼加每天两次 45 mg 比美替尼的诱导治疗，持续 12 周。停药 1 周后，他们每 3 周接受一次 3 mg/kg 的纳武单抗加 1 mg/kg 的伊匹单抗，总共 4 剂，随后每 4 周接受一次 480 mg 的纳武单抗。在对照组中，患者接受相同的纳武单抗加伊匹单抗治疗方案，然后接受纳武单抗单药治疗。
分层因素包括分期/LDH水平（不可切除的III/M1a期LDH≤ULN与LDH≤ULN的M1b/M1c期与ULN<LDH≤2ULN与LDH>2ULN）。
关于随机分组时的疾病分期，患者处于不可切除的 III 期（实验组，19%；对照组，18%）、IV 期 M1a（9%；9%）、IV 期 M1b（13%；13%）和 IV 期M1c（59%；60%）疾病。随机分组时的 LDH 水平包括不高于 ULN（52%；53%）、介于 ULN 和两倍 ULN 之间（36%；37%）以及高于两倍 ULN（12%；10%）。实验组中 13% 的患者和对照组中 21% 的患者的 ECOG 体能状态为 1。实验组中肝转移率为 30%，对照组中为 24%。两组中 7% 的患者先前接受过辅助治疗。
随机分配到实验组的所有 136 名患者均开始接受康奈非尼/比美替尼治疗，其中 126 名患者开始接受纳武单抗/伊匹单抗治疗。在对照组中，随机分配的 135 名患者中有 4 名由于撤回同意 (n = 2) 或开始靶向治疗 (n = 2) 而没有开始方案治疗。
来自预先指定的亚组分析的其他数据显示，实验组与对照组的 PFS 结果不同，包括 LDH 不高于 ULN 的 M0/M1a 期患者（HR，2.09；95% CI，0.97-4.54）、 LDH 不高于 ULN 的 M1b/M1c 疾病（HR，0.74；95% CI，0.43-1.29），LDH 高于 ULN 但不大于 ULN 两倍的患者（HR，0.86；95% CI，0.54-1.37）， LDH 高于 ULN 两倍的患者（HR，0.46；95% CI，0.21-1.03）。
值得注意的是，对其他亚组中 PFS 的事后分析表明，肝转移患者在接受康奈非尼/比美替尼诱导治疗时获得了获益（HR，0.49；95% CI，0.29-0.84）。事后分析中检查的其他亚组包括无肝转移的患者（HR，1.10；95% CI，0.76-1.58）、受累部位少于 3 个的患者（HR，0.72；95% CI，0.48-1.08）、受累部位为 3 个或以上（HR，1.45；95% CI，0.92-2.26）、靶病灶总和小于 5 cm 的患者（HR，1.01；95% CI，0.62-1.63）、有靶病灶的患者总长度至少为 5 但小于 10 cm 的患者（HR，1.04；95% CI，0.62-1.74），以及目标病灶总长度至少为 10 cm 的患者（HR，0.83；95% CI，0.45- 1.51）。
ITT 人群中的 PFS 事件仅包括淋巴结、皮肤或其他软组织的转移（实验组，n = 10；对照组，n = 10）；肺部转移，而非内脏区域或中枢神经系统（CNS；n = 9；n = 3）；内脏区域转移，但中枢神经系统未转移（n = 17；n = 24）； CNS 转移（n = 34；n = 11），无新报告转移的进展（n = 18；n = 33）；和无进展死亡（n = 2；n = 2）。
使用康奈非尼/比美替尼治疗的患者的客观缓解率（ORR）为53%，其中完全缓解（CR）率为12%，部分缓解（PR）率为41%。在对照组中，ORR 为 45%，CR 和 PR 率分别为 10% 和 36%。
一项探索性分析显示，接受康奈非尼/比美替尼诱导治疗的患者的 2 年总生存率为 68%（95% CI，57%-77%），而接受康奈非尼/比美替尼诱导治疗的患者的 2 年总生存率为 74%（95% CI，64%-82%）。那些开始使用纳武单抗/伊匹单抗的人。
关于安全性，康奈非尼/比美替尼组中 43% 的患者发生 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE)，而对照组中这一比例为 32%。值得注意的是，实验组中各有 1 名患者报告了 3 级或以上心肌炎和 3 级或以上肾上腺皮质功能不全的病例；这些事件都没有发生在控制臂中。每组的 5 级 TRAE 发生率为 1%，其中包括实验组的心力衰竭 (n = 1) 和心律失常 (n = 1) 以及对照组的脑膜炎 (n = 1)。
