替西罗莫司的药理作用
发布时间：2023-06-02 点击量： 次
Torisel（替西罗莫司）注射液，25 mg/mL，是一种透明、无色至浅黄色、非水、乙醇、无菌溶液。替西罗莫司注射液在静脉输注前需要两次稀释，注射剂只能用提供的稀释剂稀释。稀释剂是一种无菌的非水性溶液，作为套件与注射液一起提供。注射液和稀释剂一般装在带丁基橡胶塞的透明玻璃瓶中提供。本文是替西罗莫司的药理作用。
药效学（对心电图的影响）：在替西罗莫司的推荐剂量下没有观察到临床相关的 QT 变化。在一项随机、单盲、交叉研究中，58 名健康受试者接受替西罗莫司25 mg、安慰剂和莫西沙星单次口服剂量 400 mg。在此随机 QT 试验中未研究超治疗剂量的替西罗莫司。替西罗莫司和安慰剂校正的 QT 间期之间平均差异的上限 2 侧 90% CI 之间的最大差异小于 10 ms。在另一项针对 69 名血液系统恶性肿瘤患者的试验中，研究了高达 175 mg 的替西罗莫司剂量。基线时 QTcF 正常的患者没有 QTcF 增加 >60 ms。此外，没有患者的 QTcF 间期大于 500 毫秒。
药代动力学
吸收：癌症患者单次服用 25 mg替西罗莫司后，全血中的平均替西罗莫司 Cmax 为 585 ng/mL（变异系数，CV = 14%），血液中的平均 AUC 为 1627 ng∙h/ mL（CV = 26%）。通常 C max出现在输注结束时。在 1 mg 至 25 mg 的剂量范围内，西罗莫司暴露以低于剂量正比的方式增加，而西罗莫司暴露随剂量成正比增加。在癌症患者中单次静脉注射 25 mg 剂量后，西罗莫司的 AUC 是替西罗莫司 AUC 的 2.7 倍，这主要是由于西罗莫司的半衰期较长。
分配：单次 25 mg 静脉给药后，替西罗莫司在癌症患者全血中的平均稳态分布容积为 172 升。替西罗莫司和西罗莫司都被广泛地划分为有形血液成分。
代谢：细胞色素 P450 3A4 是负责形成五种替西罗莫司代谢物的主要同工酶。西罗莫司是替西罗莫司的一种活性代谢物，是人体静脉内治疗后的主要代谢物。其余代谢物占血浆中放射性的不到 10%。在人肝微粒体中，替西罗莫司是 CYP2D6 和 3A4 的抑制剂。然而，当替西罗莫司与地昔帕明（一种 CYP2D6 底物）一起给药时，在体内没有观察到影响，并且预期对 CYP3A4 代谢底物没有影响。
消除：消除主要是通过粪便。在[ 14 C]-替西罗莫司单次IV 剂量后，大约 82% 的总放射性在 14 天内被消除，分别在尿液和粪便中回收了 4.6% 和 78% 的给药放射性。在有癌症患者中单次 25 mg 剂量替西罗莫司后，替西罗莫司均数 (CV) 全身清除率为 16.2 (22%) L/h。替西罗莫司在全血浓度中表现出双指数下降，并且替西罗莫司和西罗莫司的平均半衰期分别为 17.3 小时和 54.6 小时。
药物转运系统 - P-糖蛋白：在体外，替西罗莫司是外排转运蛋白 P-糖蛋白 (Pgp) 的底物。如果替西罗莫司与抑制 Pgp 的药物一起给药，则可能会增加替西罗莫司的浓度，因此应谨慎行事。在体外，替西罗莫司抑制人 Pgp（IC 50值为 2 µM）。如果替西罗莫司与作为 Pgp 底物的药物一起给药，可能会增加底物药物的浓度，应谨慎行事。
年龄和性别的影响：在基于群体药代动力学的数据分析中，药物暴露与患者年龄或性别之间没有明显关系。
药物相互作用（替西罗莫司对 CYP2D6 或 CYP3A 的影响）：当同时给予 25 mg 替西罗莫司时，地昔帕明（一种 CYP2D6 底物）的浓度不受影响。当 25 mg 替西罗莫司与被 CYP2D6 或 CYP3A 代谢的药物共同给药时，预期无临床显着影响。
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