依维莫司（飞尼妥）的药代动力学
发布时间：2023-06-05 点击量： 次
依维莫司是雷帕霉素(西罗莫司)的衍生物，其作用类似于雷帕霉素的mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)抑制剂。目前该药物被用于治疗各种类型的恶性肿瘤。与其他mTOR抑制剂类似，依维莫司的作用仅针对mTORC1蛋白，而不针对mTORC2蛋白。临床已研究依维莫司（飞尼妥）的药代动力学特征。
食物的影响:在健康受试者中，高脂肪膳食(含有约1000卡路里和55克脂肪)使10毫克碘的全身暴露量(通过AUC测量)减少22%，血药浓度峰值Cmax减少54%。低脂膳食(含有大约500卡路里和20克脂肪)使AUC降低32%，Cmax降低42%。在接受9mg 依维莫司口服混悬液片的健康受试者中，高脂肪膳食(含有约1000卡路里和55克脂肪)使依维莫司AUC降低12%，Cmax降低60%，低脂肪膳食(含有约500卡路里和20克脂肪)使依维莫司AUC降低30%，Cmax降低50%。
相对生物利用度:依维莫司的AUCinf在依维莫司口服混悬液片和依维莫司之间是相等的；依维莫司口服混悬液片剂型中依维莫司的Cmax比依维莫司低20%至36%。每日给药后，稳态时的预测谷浓度相似。
二、分配：依维莫司的血血浆比在5 ~ 5000ng /mL范围内呈浓度依赖性，为17% ~ 73%。依维莫司局限于血浆的量约为血液浓度的20%，在给予依维莫司10mg口服每日一次的癌症患者中观察到。在健康受试者和中度肝功能损害患者中，血浆蛋白结合率约为74%。
三、淘汰：依维莫司的平均消除半衰期约为30小时。
新陈代谢:依维莫司是CYP3A4的底物。口服后，依维莫司是人体血液中的主要循环成分。已在人体血液中检测到依维莫司的六种主要代谢物，包括三种一羟基化代谢物、两种水解开环产物和一种依维莫司的磷脂酰胆碱共轭物。在用于毒性研究的动物物种中也发现了这些代谢物，其活性比依维莫司本身低约100倍。
排泄:尚未对癌症患者进行特定的消除研究。接受环孢菌素治疗的患者服用3 mg单剂量放射性标记的依维莫司后，80%的放射性从粪便中恢复，而5%通过尿液排出。尿液或粪便中未检测到母体物质。
四、特定人群：癌症患者的口腔清除率与年龄或性别之间没有明显的关系。
肾功能损害患者:未检测到肌酐清除率(25至178毫升/分钟)对依维莫司的口服清除率(CL/F)有显著影响。
肝损伤患者:与正常受试者相比，轻度(Child-Pugh A级)、中度(Child-Pugh B级)和重度(Child-Pugh C级)肝功能损害受试者的AUC分别增加了1.8倍、3.2倍和3.6倍。在另一项研究中，中度肝功能损害(Child-Pugh B级)受试者的依维莫司平均AUC是肝功能正常受试者的两倍。
儿科患者: 在TSC相关SEGA或TSC相关部分性发作的患者中，儿童患者(< 18岁)的平均Cmin值(标准化为mg/m2剂量)低于在成人中观察到的值，这表明儿童患者的依维莫司清除率(根据BSA进行调整)高于成人。
种族或民族:根据交叉研究比较，日本患者的平均暴露量高于接受相同剂量的非日本患者。黑人患者的口腔清除率(CL/F)平均比白人患者高20%。
五、药物相互作用研究
CYP3A4和p -糖蛋白(P-gp)抑制剂对依维莫司的影响:与以下药物合用时，依维莫司暴露增加：酮康唑(P-gp和强CYP3A4抑制剂)- Cmax和AUC分别增加3.9倍和15倍；红霉素(一种P-gp和中度CYP3A4抑制剂)- Cmax和AUC分别增加2倍和4.4倍；维拉帕米(P-gp和中度CYP3A4抑制剂)- Cmax和AUC分别增加2.3倍和3.5倍。
CYP3A4和P-gp诱导剂对依维莫司的影响:与依维莫司单独使用相比，与利福平(P-gp和CYP3A4的强诱导剂)合用可使依维莫司的AUC降低63%，Cmax降低58%。
依维莫司对CYP3A4底物的影响：依维莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀(一种CYP3A4底物)、普伐他汀(一种非CYP3A4底物)和辛伐他汀(一种CYP3A4底物)之间没有观察到临床显著的药代动力学相互作用。
口服咪达唑仑(敏感CYP3A4底物)与阿非尼托联合用药可使咪达唑仑Cmax增加25%，AUC0-inf增加30%。
依维莫司与依西美坦合用使依西美坦Cmin增加45%，C2h增加64%；然而，在稳定状态(4周)，相应的雌二醇水平在两个治疗组之间没有差异。在激素受体阳性、her2阴性的晚期乳腺癌患者中，观察到依西美坦相关的不良反应未增加。
依维莫司与长效奥曲肽合用可使奥曲肽Cmin增加约50%。
依维莫司对抗癫痫药物(AEDs)的影响：依维莫司使卡马西平、氯巴唑、奥卡西平和氯巴唑代谢物n -去甲基氯巴唑的剂量前浓度增加约10%。依维莫司对以CYP3A4为底物的抗癫痫药(如氯硝西泮和唑尼沙胺)或其他抗癫痫药(包括丙戊酸、托吡酯、苯巴比妥)的剂量前浓度没有影响。
据悉，依维莫司原研药已在中国上市，规格5mg*30片价格在4000人民币左右。此外，海外还售有该药物的仿制药，规格10mg*10片价格在1500人民币左右。如需了解更多药品资讯可以咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助每位患者获得优质的海外医疗资源。
