艾伏尼布/阿扎胞苷联合用药在IDH1-突变型AML中显示出临床益处
发布时间：2023-08-01 点击量： 次
有效的IDH1口服靶向抑制剂艾伏尼布 (Tibsovo)与阿扎胞苷(AZA根据3期AGILE试验的发现，Vidaza)与安慰剂加阿扎胞苷在新诊断的IDH1突变型急性髓细胞白血病(AML)患者中的疗效比较。来自AGILE的结果支持了FDA最近批准的艾伏尼布联合阿扎胞苷作为先前未经治疗的IDH1突变AML患者(年龄≥75岁)或患有排除使用浸润诱导化疗的合并症的患者的治疗选择。补充新药申请被视为FDA实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目的一部分，该项目可以更快地为患者提供安全有效的治疗。
大约6%到10%的急性髓细胞白血病患者的IDH1基因存在体细胞突变。艾伏尼布是一种有效的mIDH1口服靶向抑制剂。AGILE研究表明，与安慰剂加AZA相比，IVO加AZA对新诊断的IDH1突变型AML患者有好处。
该多中心、双盲、随机、安慰剂对照、3期AGILE试验旨在评估艾伏尼布联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷在新诊断、先前未经治疗且不适合强化诱导化疗的IDH1m AML成人患者中的疗效和安全性。
本试验的招募对象为至少符合以下标准之一的18岁患者:ECOG表现状态评分为2分，严重心脏疾病，严重肺部疾病，肌酐清除率< 45mL/min，胆红素>正常值上限的1.5倍，或有研究者判定为与强化IC不相容的其他合并症。除此之外，患者以前必须患有未经治疗的AML，骨髓中白血病母细胞≥ 20%，IDH1突变，以及足够的肝和肾功能。
患者以1:1的比例被随机分组，接受口服500 mg艾伏尼布加皮下或静脉注射75 mg/m2阿扎胞苷的联合治疗(n = 72)，或接受匹配的安慰剂治疗(n = 74)。在筛选和随访时评估患者的红细胞和/或血小板输注史。此外，在筛选时、第9周、第17周、第25周、第33周、第41周、第53周、之后每24周以及治疗结束时和EFS随访期间获取骨髓和外周血样本。
该试验的主要终点是EFS，次要终点包括总生存期(OS)、完全缓解率(CR)、部分血液学恢复的CR和完全缓解率(CRh)以及总体缓解率(ORR)。
该试验的子分析结果表明，在艾伏尼布加阿扎胞苷组和安慰剂加阿扎胞苷组中，分别有4.2%和5.5%的患者接受了粒细胞集落刺激因子治疗。
艾伏尼布+阿扎胞苷联合用药显示，平均中性粒细胞计数从基线(0.99 x 109/L) (2.05 x 109/L)和第5周(4.07 x 109/L)迅速增加，在研究结束前基本稳定到正常范围(最后可用周期值;(2.0 x 109/L)，表明与安慰剂组合相比，它们恢复得更快。
随着血细胞计数的增加，艾伏尼布+阿扎胞苷治疗患者的平均脑脊灰细胞百分比从基线时的54.8%迅速下降到第9周和第17周时的12.0%和7.2%，并维持了149周。在给予安慰剂加阿扎胞苷的患者中，BM原细胞的下降速度较慢(在基线，第9周和第17周分别为53.7%，34.6%和19.6%)。
早在治疗第9周，艾伏尼布+阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组(分别为71.0和92.6 x 109/L)的平均血小板计数就从基线值恢复(分别为171.1和155.1 x 109/L)，此后在治疗人群中继续稳步增加。
此外，对红细胞和/或血小板输注的依赖性降低。当患者服用伊沃西迪尼和阿扎胞苷时，发热性中性粒细胞减少和感染率也有所降低，并且在安慰剂加阿扎胞苷组中，平均中性粒细胞计数最初下降，然后在36-40周后缓慢恢复到接近正常水平。
在基线时红细胞/血小板输注依赖的患者中，两组中总共有54.0%的患者实现了红细胞/血小板输注独立，艾伏尼布 +阿扎胞苷组中46.2%的患者实现了红细胞/血小板输注独立，而安慰剂+阿扎胞苷组中17.5%的患者实现了红细胞/血小板输注独立(单侧P = 0.0032)。
在安全性方面，艾伏尼布+阿扎胞苷组(28.2%)与安慰剂+阿扎胞苷组(34.2%)相比，发热性中性粒细胞减少的不良事件较少。此外，接受艾伏尼布 +阿扎胞苷组和安慰剂+阿扎胞苷组的感染发生率分别为28.2%和49.3%。
在联合治疗组中，22名患者(31%)出现了任何级别的贫血，18名患者(25.4%)出现了3级或更高级别的贫血，而安慰剂加阿扎胞苷组分别为28.8%和26%。20例(28.2%)患者报告了任何级别的血小板减少，17例(23.9%)患者报告了3级或更高级别的血小板减少，而安慰剂加阿扎胞苷组为15例(20.5%)。
在艾伏尼布+阿扎胞苷组与安慰剂+阿扎胞苷组中，任何级别的非血液学AEs包括恶心(42.3% vs 38.4%)、呕吐(40.8% vs 26%)、腹泻(35.2% vs 35.6%)、发热(33.8% vs 39.7%)、便秘(26.8% vs 52.1%)、肺炎(23.9% vs 31.5%)等。3级及以上非血液学指标包括恶心(2.8% vs 4.1%)、呕吐(0% vs 1.4%)、腹泻(1.4% vs 6.8%)、发热(1.4% vs 2.7%)、便秘(0% vs 1.4%)和肺炎(22.5% vs 28.8%)。
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