使用恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine）的警告及注意事项
发布时间：2023-03-10 点击量： 次
HER2靶向抗体-药物缀合物恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine）(T-DM1)已被批准用于治疗先前曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后的转移性HER2阳性乳腺癌，并已证明在新辅助治疗不完全应答者的辅助设置中有效。尽管T-DM1具有客观活性，但其固有和获得性耐药性仍然是一个主要的临床挑战。T-DM1以多种方式调节其活性，包括HER2信号传导阻断、Fc介导的免疫反应和有效载荷介导的微管中毒。
警告及注意事项：1.肝中毒：在恩美曲妥珠单抗的临床试验中观察到肝毒性，主要表现为血清转氨酶浓度的无症状增加。在恩美曲妥珠单抗作为单一药物的临床试验(n=1624)中观察到严重的肝毒性，包括3例死亡病例。恩美曲妥珠单抗临床试验中出现了两例严重药物性肝损伤和相关肝性脑病的死亡病例。一些出现肝毒性的患者有已知潜在肝毒性的合并症和/或合并用药。
在开始恩美曲妥珠单抗治疗前和每次服用恩美曲妥珠单抗前，监测血清转氨酶和胆红素。患有已知活动性肝病(如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒)的患者被排除在EMILIA(转移性乳腺癌患者[MBC])和KATHERINE(早期乳腺癌患者[EBC])研究之外。在血清转氨酶和/或总胆红素升高的情况下，酌情减少剂量或停用恩美曲妥珠单抗。对于血清转氨酶> 3 × ULN且伴有总胆红素> 2 × ULN的患者，永久停止恩美曲妥珠单抗治疗。
在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，从肝活检中发现了肝脏结节性再生性增生(NRH)的病例(1624例中有5例，其中1例是致命的)。这五例NRH中的两例在艾米利亚观察到，两例在凯瑟琳观察到。只有通过组织病理学检查才能确诊。对于所有临床症状为门静脉高压和/或肝脏计算机断层扫描显示肝硬化样模式，但转氨酶正常且无肝硬化表现的患者，应考虑NRH。一旦确诊为NRH，恩美曲妥珠单抗治疗必须永久停止。
在EMILIA，恩美曲妥珠单抗组有1.8%的患者出现左心室功能不全，拉帕替尼+卡培他滨组有3.3%的患者出现左心室功能不全。在KATHERINE，恩美曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗组分别有0.4%和0.6%的患者出现左心室功能不全。
根据一项回顾性观察性研究的有限数据，22%(32例中的7例)HER2阳性MBC且基线LVEF为40-49%的患者接受恩美曲妥珠单抗治疗后发生充血性心力衰竭(CHF ),或LVEF降低> 10%。
在开始恩美曲妥珠单抗治疗前和治疗期间定期(如每3个月)评估LVEF，以确保LVEF在机构的正常范围内。尚未对LVEF <50%的患者进行恩美曲妥珠单抗的充分对照研究。
对于MBC患者，如果在常规监测时LVEF < 40%，或为40%至45%,且比治疗前绝对下降≥10%,则停用恩美曲妥珠单抗并在约3周内重复LVEF评估。如果LVEF没有改善或进一步下降，请永久停用恩美曲妥珠单抗。
对于EBC患者，如果在常规监测时LVEF < 45%，或为45%至49%,且比治疗前绝对下降≥10%,则停用恩美曲妥珠单抗并在约3周内重复LVEF评估。如果LVEF没有改善或进一步下降，请永久停用恩美曲妥珠单抗。
3.胚胎-胎儿毒性：孕妇服用恩美曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。在接受曲妥珠单抗(恩美曲妥珠单抗的抗体成分)治疗的患者的上市后环境中，观察到羊水过少病例以及表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡的羊水过少序列。DM1是恩美曲妥珠单抗的细胞毒性成分，根据其作用机制，可导致胚胎-胎儿毒性。
在开始恩美曲妥珠单抗之前，核实具有生殖潜力的女性的怀孕状况。告知孕妇和具有生殖潜力的女性，在怀孕期间或受孕前7个月内暴露于恩美曲妥珠单抗会导致胎儿损伤。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂恩美曲妥珠单抗后的7个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在恩美曲妥珠单抗治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕措施。
4.肺毒性：在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，报告了间质性肺病(ILD)的病例，包括肺炎，有些会导致急性呼吸窘迫综合征或致命结果。体征和症状包括呼吸困难、咳嗽、疲劳和肺部浸润。
在MBC患者中，肺炎的报告发生率为0.8%(884例接受治疗的患者中有7例)，其中一例为3级肺炎。艾米利亚肺炎的总发病率为1.2%。
在KATHERINE，肺炎的报告发病率为1.1%(740例接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者中有8例)，其中一例为3级肺炎。据报告，放射性肺炎的发生率为1.8%(623例接受辅助放疗和卡介苗治疗的患者中有11例)，其中2例为3级放射性肺炎。
对于诊断为ILD或肺炎的患者，永久停止恩美曲妥珠单抗治疗。对于接受辅助治疗的放射性肺炎患者，对于≥ 3级或对标准治疗无反应的2级患者，应永久停用恩美曲妥珠单抗。
因晚期恶性肿瘤并发症和共病导致休息时呼吸困难并同时接受肺部放疗的患者可能会增加肺毒性的风险。
5.输液相关反应、过敏反应：尚未对因输注相关反应(IRR)和/或过敏而永久停用曲妥珠单抗的患者进行恩美曲妥珠单抗治疗研究；不建议这些患者使用恩美曲妥珠单抗治疗。
在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，报告了以下列一种或多种症状为特征的输注相关反应:潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛和心动过速。在EMILIA，接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者的IRR总发生率为1.4%。在KATHERINE，接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者的总IRR发生率为1.6%。在大多数患者中，这些反应在输注终止后的几个小时至一天内消失。
严重IRR患者应中断恩美曲妥珠单抗治疗，如果出现危及生命的IRR，则应永久停止恩美曲妥珠单抗治疗。应密切观察患者的IRR，尤其是在第一次输注期间。
在单药恩美曲妥珠单抗的临床试验中观察到一例严重的过敏/过敏样反应。治疗此类反应的药物以及急救设备应可立即使用。
6.出血：在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，报告了出血事件的病例，包括中枢神经系统、呼吸系统和胃肠道出血。这些出血事件中的一些导致了致命的结果。在EMILIA，恩美曲妥珠单抗组的总出血发生率为32%,而拉帕替尼+卡培他滨组为16%。恩美曲妥珠单抗组中≥ 3级出血的发生率为1.8%，而拉帕替尼+卡培他滨组为0.8%。在KATHERINE，恩美曲妥珠单抗组的总出血发生率为29%,曲妥珠单抗组为10%。恩美曲妥珠单抗组中≥ 3级出血的发生率为0.4%，其中一例为颅内出血致死病例，曲妥珠单抗组为0.3%。
虽然在一些观察到的病例中，患者也在接受抗凝治疗或抗血小板治疗，或患有血小板减少症；在其他情况下，没有已知的额外风险因素。慎用这些药物，并考虑在医学上有必要同时使用时进行额外监测。
7.血小板减少：在恩美曲妥珠单抗的临床试验中报告了血小板减少症。这些患者中的大多数出现了1级或2级事件(< LLN至≥50，000/mm3)最低值出现在第8天，通常提高到0级或1级(≥75，000/mm3)到下一个预定剂量。在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，亚洲患者血小板减少症的发生率和严重程度较高。
在EMILIA，恩美曲妥珠单抗组血小板减少症的总发生率为31%,而拉帕替尼+卡培他滨组为3.3%。恩美曲妥珠单抗组≥ 3级血小板减少症的发生率为15%,而拉帕替尼+卡培他滨组为0.4%。在亚洲患者中，≥ 3级血小板减少症的发生率分别为45%和1.3%。
在开始使用恩美曲妥珠单抗和每次服用恩美曲妥珠单抗前，监测血小板计数。尚未对血小板计数< 100，000/mm的患者进行恩美曲妥珠单抗研究3开始治疗前。如果血小板计数降至≥ 3级(< 50，000/毫米3)，在血小板计数恢复到1级(≥75，000/mm)之前，不要使用恩美曲妥珠单抗3).密切监测血小板减少症患者(< 100，000/mm3)和在恩美曲妥珠单抗治疗期间接受抗凝治疗的患者。
8.神经毒性：在恩美曲妥珠单抗的临床试验中，报告了主要为1级且主要为感觉性的周围神经病。在EMILIA，恩美曲妥珠单抗组周围神经病变的总发生率为21%,而拉帕替尼+卡培他滨组为14%。3级以上周围神经病变的发生率分别为2.2%和0.2%。
在KATHERINE，恩美曲妥珠单抗组周围神经病变的总发生率为32%,曲妥珠单抗组为17%。在对KATHERINE进行主要IDFS分析时，外周神经病，包括感觉和运动外周神经病，在恩美曲妥珠单抗治疗的患者中有30%的病例未得到解决。恩美曲妥珠单抗组中≥ 3级周围神经病变的发生率为1.6%，曲妥珠单抗组为0.1%。
对于出现3级或4级周围神经病的患者，应暂时停用恩美曲妥珠单抗，直至缓解至≤ 2级。持续监测患者的神经毒性体征/症状。
9.溢出：在恩美曲妥珠单抗临床研究中，已经观察到外渗的继发性反应。这些反应在输注后24小时内更频繁地观察到，通常是轻微的，包括输注部位的红斑、触痛、皮肤刺激、疼痛或肿胀。恩美曲妥珠单抗外渗的具体治疗方法尚不清楚。在给药过程中，密切监测输注部位是否有皮下渗透。
恩美曲妥珠单抗目前已经在国内上市，已于今年3月份纳入医保，医保前价格高达两万元左右，价格十分高昂，医保后价格具体请咨询当地医院药房。恩美曲妥珠单抗只有原研药，国外的主要是土耳其原研药，还有欧洲版的原研药。土耳其原研药价格在3500元左右，规格是100mg；欧洲原研药价格在12000元左右，规格同样是100mg。土耳其原研药和欧洲原研药同国内恩美曲妥珠单抗药物成分一致。
