使用帕妥珠单抗（Pertuzumab）的警告及注意事项
发布时间：2023-02-22 点击量： 次
帕妥珠单抗（Pertuzumab）是针对HER2的人源化单克隆抗体，her 2是一种生长因子受体，在20%至25%的乳腺癌中过度表达。表皮生长因子(EGF)与HER2的相互作用通过细胞内途径(包括MAP和PI3激酶)导致细胞快速生长和增殖。该途径的阻断导致细胞周期停滞和细胞死亡。帕妥珠单抗与HER2受体上的二聚化位点结合，阻止受体配对并阻断其细胞内信号传导。因为帕妥珠单抗的结合位点不同于trastuzumab(her 2的另一种单克隆抗体)的结合位点，所以它们可以一起使用，并被认为具有附加的抗肿瘤作用。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛已被证明可增加晚期HER2阳性乳腺癌妇女的病理完全缓解率，并于2012年获得批准。适应症随后扩大到早期或晚期转移性乳腺癌的新辅助治疗。
警告及注意事项：1.左心室功能障碍：使用阻断HER2活性的药物(包括帕妥珠单抗)时，曾报告LVEF下降。在开始帕妥珠单抗治疗前和治疗期间定期评估LVEF，以确保LVEF位于正常范围内。如果LVEF下降且未改善，或在随后的评估中进一步下降，应强烈考虑停用帕妥珠单抗和曲妥单抗。
与安慰剂联合曲妥单抗和多西他赛相比，在MBC患者中，帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛与症状性左心室收缩功能障碍发生率增加(LVSD)或LVEF减少无关。帕妥珠单抗治疗组中4%的患者和安慰剂治疗组中8%的患者出现左心室功能障碍。
帕妥珠单抗治疗组中1%的患者和安慰剂治疗组中2%的患者出现症状性左心室收缩功能障碍(充血性心力衰竭)。既往接受过蒽环类抗生素治疗或胸部放疗的患者，其LVEF值降低的风险较高。
在NeoSphere接受新辅助治疗的患者中，与曲妥单抗和多西他赛治疗组相比，帕妥珠单抗治疗组的LVSD发生率较高。在接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛治疗的患者中，观察到LVEF下降的发生率增加。在整个治疗期间，LVEF的病情有所下降。
在接受新辅助曲妥单抗和多西他赛治疗的2%患者中出现> 10%且下降至小于50%的情况，而在接受新辅助曲妥单抗和多西他赛联合治疗的8%患者中出现这种情况。0.9%接受新辅助曲妥单抗和多西他赛治疗的患者出现左心室功能障碍，相比之下，3%接受新辅助帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛治疗的患者出现左心室功能障碍。0.9%接受新辅助药物帕妥珠单抗联合曲妥单抗治疗的患者出现症状性LVSD，其他3个组中无患者。所有患者的LVEF恢复至50%。
在BERENICE接受新辅助化疗帕妥珠单抗的患者中，在新辅助化疗期间，发生了LVEF下降≥ 10%和降至低于50%(根据ECHO/MUGA评估测量)
在ddAC后接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和紫杉醇治疗的7%患者中，以及在FEC后接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛治疗的2%患者中。在新辅助治疗期，ddAC后7%接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和紫杉醇治疗的患者，以及FEC后4%接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛治疗的患者出现射血分数下降(无症状LVD)。ddAC后，2%接受帕妥珠单抗联合曲妥单抗和紫杉醇治疗的患者出现症状性LVSD(NYHA III/IV级充血性心力衰竭)，新辅助治疗期，FEC后，帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛治疗的患者均未出现症状性。
在AP hinoid接受辅助帕妥珠单抗治疗的患者中，出现LVEF下降≥ 10%且降至50%以下的症状性心力衰竭(NYHA III/IV级)的发生率< 1%(接受帕妥珠单抗治疗的患者为0.6%，而接受安慰剂治疗的患者为0.2%)。在出现症状性心力衰竭的患者中，47%接受帕妥珠单抗治疗的患者和67%接受安慰剂治疗的患者在数据截止时已康复(定义为连续2次LVEF测量结果高于50%)。大多数事件(86%)发生在接受蒽环类抗生素治疗的患者中。
在LVEF，3%接受帕妥珠单抗治疗的患者和3%接受安慰剂治疗的患者报告无症状或轻度症状(NYHA II级)下降≥ 10%，降至50%以下，其中80%接受帕妥珠单抗治疗的患者和81%接受安慰剂治疗的患者在数据截止日恢复。
在治疗前LVEF值< 50%、既往有CHF病史、既往曲妥单抗治疗期间LVEF降至< 50%或可能损害左心室功能的情况(如未控制的高血压、近期心肌梗死、需要治疗的严重心律失常或既往蒽环类药物累积暴露于> 360 mg/m2阿霉素或其等效药物)下的患者中，尚未研究过帕妥珠单抗。
2.胚胎-胎儿毒性：根据帕妥珠单抗的作用机制和动物研究发现，对孕妇使用帕妥珠单抗会对胎儿造成伤害。帕妥珠单抗是一种HER2/neu受体拮抗剂。妊娠期间使用另一种HER2/neu受体拮抗剂(曲妥单抗)时，曾报告出现表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡的羊水过少和羊水过少序列病例。在一项动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕的食蟹猴给药pertuzumab导致羊水过少、胎儿肾脏发育延迟和胚胎-胎仔死亡，暴露量为推荐剂量下人暴露量的2.5至20倍(基于Cmax)。
开始帕妥珠单抗之前，验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态。告知孕妇和有生殖潜力的女性，在怀孕期间或怀孕前7个月内接触帕妥珠单抗联合曲妥单抗可能导致胎儿伤害，包括胚胎-胎仔死亡或出生缺陷。告知有生殖潜力的雌性在治疗期间和最后一次帕妥珠单抗联合曲妥单抗给药后7个月内使用有效避孕方法。
在曲妥单抗和多西他赛给药的前一天给药，以检查帕妥珠单抗相关反应。第一天，当仅给予帕妥珠单抗时，帕妥珠单抗治疗组的输注反应总频率为13%，安慰剂治疗组为10%。不到1%为3级或4级。最常见的输液反应(1.0%)为发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、超敏反应和呕吐。
在第二个周期中，当所有药物在同一天给药时，在帕妥珠单抗治疗组(1.0%)中最常见的输注反应是疲劳、发音困难、超敏反应、肌痛和呕吐。
在NeoSphere、TRYPHAENA和AP hinoid中，帕妥珠单抗与其他研究治疗药物在同一天给药。对于AP hinoid，21%的患者在帕妥珠单抗给药(联合曲妥单抗和化疗)的第一天发生输注相关反应，安慰剂组的患者发生输注相关反应的比例为18%。帕妥珠单抗组的3-4级国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI - CTCAE v4.0)反应发生率为1%，安慰剂组为0.7%。
首次输注后密切观察患者60分钟，随后输注帕妥珠单抗后密切观察30分钟。如果发生显著的输液相关反应，则减慢或中断输液，并给予适当的药物治疗。仔细监测患者，直至体征和症状完全消退。对于出现严重输液反应的患者，考虑永久停用。
4.超敏反应/过敏反应：帕妥珠单抗治疗组的超敏反应/过敏反应总频率为11%，安慰剂治疗组为9%。根据NCI - CTCAE v3.0，帕妥珠单抗治疗组的3-4级超敏反应/过敏反应发生率为2%，安慰剂治疗组为3%。总体上，帕妥珠单抗治疗组中有4名患者，安慰剂治疗组中有2名患者发生过敏反应。
在NeoSphere、TRYPHAENA、BERENICE和APHINITY中，超敏反应/过敏反应事件与在埃及艳后中观察到的事件一致。在NeoSphere中，帕妥珠单抗和多西他赛治疗组中有两名患者发生了过敏反应。在AP hinoid，帕妥珠单抗治疗组的超敏反应/过敏反应总频率为5%，而安慰剂治疗组为4%。帕妥珠单抗+TCH治疗组的发病率最高(8%)，其中1%为NCI-ctae(v 4.0)3-4级。
应密切观察患者的超敏反应。在使用帕妥珠单抗治疗的患者中观察到了严重的超敏反应，包括过敏反应和致命事件。上市后报告中描述了血管性水肿。治疗此类反应的药物以及急救设备应可立即使用。已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂过敏的患者禁用帕妥珠单抗。
帕妥珠单抗已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内药房进行购买，帕妥珠单抗在国内价格在5000~6000左右，由于各地医保政策不同，价格也有差别，请咨询当地医院药房或者当地医保局。国外主要是罗氏原研药，价格在7000元左右，药物成分和国内的帕妥珠单抗药物成分一致，具体请咨询海得康医学顾问。
