普纳替尼（Ponatinib）的警告及注意事项
发布时间：2023-03-10 点击量： 次
普纳替尼（Ponatinib）经FDA批准用于治疗患有慢性期(CP)慢性髓细胞白血病(CML )对至少两种先前的激酶抑制剂具有耐药性或不耐受性；加速期(AP)或急变期(BP) CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL )无其他激酶抑制剂适应症；T315I阳性CML(慢性期、加速期或急变期)或T315I阳性Ph+ ALL的成年患者。
警告及注意事项：1.动脉闭塞性事件：在OPTIC和PACE中接受普纳替尼的患者发生了动脉闭塞事件（AOEs），包括死亡。
监测AOEs的证据。中断，然后以相同或较小的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用普纳替尼。考虑效益-风险以指导重新启动普纳替尼的决定。
2.静脉血栓栓塞事件：在接受普纳替尼的患者中发生过严重或严重的VTE。
在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，1名患者出现了VTE（1级视网膜静脉闭塞）。
监测VTEs的证据。中断，然后以相同或较小的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用普纳替尼。
3.心力衰竭：在接受普纳替尼的患者中，发生过致命的、严重的或严重的心力衰竭事件。
监测患者是否有与心力衰竭相一致的体征或症状，并根据临床需要处理心力衰竭。如果出现新的或恶化的心力衰竭，应中断治疗，然后以较小的剂量恢复治疗或停用普纳替尼。
4.肝脏毒性：普纳替尼可引起肝脏毒性，包括肝衰竭和死亡。3名患者发生了导致死亡的暴发性肝衰竭，其中一名患者在开始使用普纳替尼后的1周内发生了肝衰竭。这些致命的病例发生在BP-CML或Ph+ ALL患者身上。
在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，28%的患者出现了肝毒性；6%的患者出现了3或4级肝毒性。发生肝毒性的中位时间为1.9个月，范围为3天至4.1年。最常见的肝毒性事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的升高。在报告ALT或AST升高的21名患者中，有29%的患者在最后一次随访时，事件还没有解决。
在PACE中，449名患者中有32%发生了肝脏毒性；13%出现了3级或4级肝脏毒性。发生肝毒性的中位时间为3.1个月，范围为1天至2天。
最常见的肝脏毒性事件是ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶的升高。在报告ALT或AST升高的88名患者中，有9%的患者在最后一次随访时，事件还没有解决。
在基线时监测肝功能测试，然后至少每月一次或根据临床需要监测。根据复发/严重程度中断，然后以较小的剂量恢复，或停用普纳替尼。
患者可能需要紧急临床干预与混乱、头痛、胸痛或呼吸短促有关的高血压。在基线和临床指示时监测血压，并根据临床指示管理高血压。如果高血压没有得到医学上的控制，应中断、减少剂量或停止普纳替尼。对于明显恶化的、不稳定的或耐药的高血压，应中断普纳替尼并考虑评估肾动脉狭窄。
6.胰腺炎：在接受普纳替尼的患者中，曾发生过严重或严重的胰腺炎。
最初2个月每2周监测一次血清脂肪酶，此后每月监测一次或根据临床需要监测。对于有胰腺炎或酗酒史的患者，可考虑额外监测血清脂肪酶。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度停用普纳替尼。当脂肪酶升高并伴有腹部症状时，应评估胰腺炎。
7.新诊断的慢性期CML的毒性增加：在一项对新诊断的CP-CML患者进行一线治疗的前瞻性随机临床试验中，与单药伊马替尼400毫克每日一次相比，单药普纳替尼 45毫克每日一次的严重不良反应风险增加2倍。接受治疗的中位数不到6个月。该试验因安全性问题而被停止。
与伊马替尼治疗组相比，普纳替尼治疗组的动静脉血栓和闭塞的发生率至少是两倍。与伊马替尼治疗的患者相比，普纳替尼治疗的患者
表现为骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤和皮下组织病变的发生率更高。普纳替尼不适用于也不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。
8.神经病变：在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，9%的患者发生了神经病变。6%的患者发生了周围神经病变。最经常报道的周围神经病变是感觉减退（2.1%），肌肉无力（2.1%）和麻痹（2.1%）。
2名患者出现了颅神经病变。周围神经病变和颅脑神经病变的发病时间中位数为7.7个月（范围：1.5个月至1.4年）和2.1年（范围：第1天至第2天）。
在PACE中，22%的患者发生了神经病变；2.4%的患者出现了3或4级神经病变。449名患者中20%发生了周围神经病变；1.8%经历了3级或4级周围神经病变。最常见的周围神经病是麻痹（5%）、周围神经病（4.5%）和感觉减退（3.6%）。3%的患者出现颅神经病变；0.7%为3级或4级。周围神经病变和颅脑神经病变发病的中位时间是5.3个月（范围：1天至4.6年）和1.2年（范围：18天至4年）。
观察患者是否有神经病变的症状，如感觉减退、感觉亢进、麻痹、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。根据复发/严重程度中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或停用普纳替尼。
9.眼部毒性：在普纳替尼治疗的患者中，发生了导致失明或视力模糊的严重眼部毒性反应。
在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，11%的患者出现了眼部毒性；1.1%的患者出现了严重或严重眼部毒性。最常见的眼部毒性是视力模糊和眼痛。2.1%的患者出现了视网膜毒性，包括老年黄斑变性和视网膜静脉闭塞。
在PACE中，449名患者中有30%出现了眼部毒性；3.6%出现了严重或严重的眼部毒性。最常见的眼部毒性是干眼症、视力模糊和眼痛。3.6%的患者出现了视网膜毒性。最常见的视网膜毒性是黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、视网膜出血和玻璃体漂浮物（各0.7%）。
在基线和治疗期间定期进行全面的眼部检查。
10.出血：在接受普纳替尼的患者中，发生了致命的和严重的出血事件。
在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，12%的患者发生了出血；1名患者出现了严重的硬膜下血肿。
在PACE中，449名患者中有28%发生了出血；6%发生了严重出血，1.3%发生了致命的出血。严重出血事件的发生率在AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者中较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血，各发生在0.9%的患者身上。大多数出血发生在4级血小板减少的患者中。
监测出血情况，并根据临床需要处理患者。中断治疗，然后以相同或较小的剂量恢复治疗，或根据复发/严重程度停用普纳替尼。
11.液体滞留：在接受普纳替尼的患者中，发生了致命的和严重的液体潴留事件。
在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，有5%的患者发生了液体潴留。最常见的液体潴留事件是周边水肿（2.1%）和胸腔积液（2.1%）。
在PACE中，449名患者中有33%发生了液体潴留事件；4.5%经历了严重的液体潴留。有一个脑水肿的例子是致命的。严重的液体潴留包括胸腔积液（1.6%）、心包积液（1.6%）和血管性水肿（0.4%）。最常见的液体潴留事件是周边水肿（17%），胸腔积液（9%），心包积液（4.2%）和周边肿胀（3.8%）。
监测液体潴留，并根据临床需要管理病人。中断治疗，然后以相同或较小的剂量恢复治疗，或根据复发/严重程度停用普纳替尼。
12.心律失常：在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，16%的患者出现了心律失常；4.3%的患者出现了3级或4级心律失常。3级或4级心律失常包括心房颤动、心肺停止、室上性收缩外和晕厥。
在PACE中，449名患者中有20%发生了心律失常；7%经历了3或4级心律失常。在89名报告有心律失常的患者中，有3.4%发生了室性心律失常，其中有一个事件是3或4级的。
监测提示心率过慢（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的体征和症状，并根据临床需要管理患者。根据复发/严重程度中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或停用普纳替尼。
在PACE中，56%的患者出现中性粒细胞减少（34%出现3或4级），63%出现血小板减少（40%出现3或4级），52%的患者出现贫血（20%出现3或4级）前3个月每2周进行一次全血细胞计数，然后每月或根据临床需要进行。如果ANC低于1×109 /L或血小板低于50×109 /L，请中断普纳替尼，直到ANC至少达到1.5×109 /L和血小板至少达到75×109 /L，然后以相同或减少的剂量继续使用。
14.肿瘤裂解综合征：在接受OPTIC起始剂量为45毫克的94名患者中，有1.1%的患者出现了严重的肿瘤溶解综合症（TLS）。2.1%的患者发生了高尿酸血症。
在PACE中，449名患者中有0.4%出现严重的TLS。1例发生在晚期AP-CML患者身上，1例发生在BP-CML患者身上。7%的患者发生了高尿酸血症。
在开始使用普纳替尼前，应确保充分的水合作用并治疗高尿酸水平。
15.可逆性后部白质脑病综合征：在接受普纳替尼治疗的患者中出现了可逆性后部白质脑病综合征（RPLS；又称后部可逆性脑病综合征）的报告。患者可表现为高血压、癫痫发作、头痛、警觉性下降、精神功能改变、视力下降以及其他视觉和神经系统的障碍。磁共振成像（MRI）是确诊的必要条件。中断普纳替尼直至解决。在RPLS解决后恢复普纳替尼的安全性尚不清楚。
16.伤口愈合受损和胃肠道穿孔：在接受普纳替尼的病人中发生了伤口愈合受损的情况。在选择性手术前至少1周暂停使用普纳替尼。在大手术后至少2周内不要使用，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症解决后恢复使用普纳替尼的安全性尚未确定。
接受普纳替尼的病人发生胃肠道穿孔或瘘管。对有胃肠道穿孔的患者要永久停药。
17.胚胎-胎儿的毒性：根据其作用机制和动物研究的结果，普纳替尼在给孕妇用药时可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，怀孕的大鼠在器官发育期口服波那提尼引起不良发育影响，其暴露量低于人类推荐剂量的暴露量。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在使用普纳替尼治疗期间和最后一次用药后3周内采取有效的避孕措施。
普纳替尼目前还没有在国内上市，患者无法在国内进行购买，因此患者需要通过海外购买普纳替尼。普纳替尼分为原研药和国外仿制药，原研药主要是香港原研药，价格比较高昂，大约35000元左右，规格为45mg*30；国外仿制药主要是孟加拉仿制药，有碧康制药和珠峰制药两个版本，碧康制药版价格大约3800元左右，规格为15mg*60，珠峰制药版价格大约1650元左右，规格为15mg*30，且原研药与仿制药药物成分基本一致。
